CARDIOLOGIA

Nello studio di fase 3 CROWN, dopo 5 anni di follow-up (f/u), la sopravvivenza libera da progressione (PFS) mediana con lorlatinib non era ancora stata raggiunta (NR), rappresentando la PFS più lunga mai riportata nel carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) avanzato. A causa del beneficio senza precedenti in termini di PFS con lorlatinib dopo 5 anni di follow-up e della riduzione del tasso di eventi dopo i primi 24 mesi dello studio, gli autori hanno cercato di quantificare gli outcome a lungo termine a 7 anni.

296 pazienti naïve al trattamento con NSCLC avanzato ALK-positivo sono stati randomizzati 1:1 a ricevere lorlatinib 100 mg una volta al giorno (n=149) oppure crizotinib 250 mg due volte al giorno (n=147). Questa analisi post hoc presenta gli outcome di efficacia valutati dagli sperimentatori, i dati di sicurezza e le analisi biomolecolari. Non è stato effettuato un test statistico formale tra i due bracci.

Al 31 ottobre 2025, 66 dei 149 pazienti (44%) nel braccio lorlatinib contro 4 dei 142 (3%) nel braccio crizotinib erano ancora in trattamento. Con un follow-up mediano per la PFS (IC 95%) rispettivamente di 83,0 mesi (81,2-86,3) e 77,2 mesi (36,8-non valutabile), la PFS mediana (IC 95%) non era raggiunta (68,5-NR) con lorlatinib ed era di 9,1 mesi (7,4-10,9) con crizotinib (HR 0,19; IC 95% 0,13-0,26); la PFS a 7 anni (IC 95%) era del 55% (46-63) contro il 3% (1-8).

Nel braccio lorlatinib, i pazienti senza evento di PFS alla fine dei primi 24 mesi avevano una probabilità del 79% di sopravvivenza senza progressione a 7 anni. Il beneficio in termini di PFS è risultato coerente in tutti i sottogruppi pre-specificati. Non si sono verificati nuovi eventi di progressione intracranica (IC) dopo i primi 30 mesi di trattamento con lorlatinib. Il tempo mediano alla progressione intracranica (IC 95%) non era raggiunto (NR-NR) con lorlatinib ed era di 16,4 mesi (12,7-21,9) con crizotinib (HR 0,06; IC 95% 0,03-0,12).

Il numero di eventi necessari per l’analisi della sopravvivenza globale (OS) prevista dal protocollo non è stato ancora raggiunto; il follow-up della OS è tuttora in corso. Il profilo di sicurezza è risultato coerente con i risultati a 5 anni, con eventi avversi (AE) di grado 3/4 per qualsiasi causa nel 77% dei pazienti trattati con lorlatinib e nel 57% di quelli trattati con crizotinib. Gli eventi avversi correlati al trattamento (TRAE) hanno portato all’interruzione permanente del trattamento nel 5% dei pazienti con lorlatinib e nel 6% con crizotinib. Non si sono verificate nuove interruzioni permanenti dovute a TRAE dopo i primi 26 mesi con lorlatinib. Riduzioni di dose sono state riportate nel 34% dei pazienti nel braccio lorlatinib (17% con una riduzione di dose e 17% con due riduzioni). L’efficacia a lungo termine è risultata simile tra i pazienti con e senza riduzione della dose. Sono in corso analisi traslazionali esplorative sugli outcome nei pazienti con differenti sottotipi molecolari e meccanismi di resistenza al termine del trattamento.

Con una PFS mediana ancora non raggiunta dopo 7 anni di follow-up nello studio CROWN, lorlatinib continua a mostrare un beneficio senza precedenti e altamente duraturo nei pazienti naïve al trattamento con NSCLC avanzato ALK-positivo. Nei pazienti senza evento di PFS a 24 mesi, la probabilità di sopravvivenza senza progressione di malattia a 7 anni era del 79%. Il follow-up più lungo ha mostrato pochissimi eventi aggiuntivi di PFS, nessuna nuova progressione intracranica e nessuna nuova interruzione correlata al trattamento, suggerendo un beneficio sostanziale a lungo termine con lorlatinib per la maggior parte dei pazienti con NSCLC avanzato ALK-positivo.

Selpercatinib, un inibitore altamente selettivo, potente e in grado di attraversare la barriera ematoencefalica del RET, è approvato per il carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) avanzato/metastatico RET fusione-positivo (RET+). La terapia diretta contro RET non è ancora stata valutata nei pazienti con NSCLC RET+ in stadio IB–IIIA, nei quali i tassi di recidiva dopo terapia definitiva rimangono elevati e non è approvata alcuna terapia target adiuvante. In questo studio gli autori riportano l’efficacia e la sicurezza di selpercatinib vs placebo in questa popolazione.

LIBRETTO-432 è uno studio randomizzato (1:1), di fase 3, controllato con placebo e in doppio cieco, che confronta selpercatinib 160 mg BID vs placebo per un massimo di 3 anni in pazienti con NSCLC RET+ stadio IB–IIIA dopo trattamento loco-regionale definitivo. L’endpoint primario era la sopravvivenza libera da eventi (EFS) valutata dallo sperimentatore nei pazienti in stadio II–IIIA. Gli endpoint secondari erano l’EFS valutata dallo sperimentatore in tutta la popolazione randomizzata (popolazione complessiva, stadio IB–IIIA), l’EFS secondo revisione centrale indipendente in cieco (BICR), la sopravvivenza globale e la sicurezza. Era consentito il crossover da placebo a selpercatinib alla progressione di malattia.

In totale, 151 pazienti sono stati randomizzati (selpercatinib n=75; placebo n=76) e le caratteristiche basali erano bilanciate tra i gruppi di trattamento. Il follow-up mediano è stato di 24 mesi per selpercatinib e 27 mesi per placebo. Alla analisi di efficacia pre-pianificata, selpercatinib ha dimostrato un miglioramento significativo della EFS nei pazienti con malattia in stadio II–IIIA (n=109), HR 0,172 (95% CI: 0,058, 0,509; p=0,0003). La mediana di EFS non è stata raggiunta con selpercatinib vs 31,8 mesi con placebo (4 vs 19 eventi di EFS, rispettivamente). L’EFS valutata da BICR, HR=0,125 (95% CI: 0,028, 0,552; p=0,0011), è risultata coerente con quella valutata dallo sperimentatore. Il tasso di EFS a 2 anni è stato del 91,5% per selpercatinib vs 61,1% per placebo. Nella popolazione complessiva (n=151), l’HR per EFS con controllo dell’errore di tipo I è stato 0,165 (95% CI: 0,056, 0,485; p=0,0002) e la mediana di EFS non è stata raggiunta in nessuno dei due bracci. Gli eventi avversi (AEs) con selpercatinib erano sovrapponibili a quelli riportati nel NSCLC RET+ metastatico. Gli AEs più comuni erano l’aumento di ALT/AST. Sono stati osservati solo 3 decessi, tutti nel braccio placebo per progressione di malattia. Nessun paziente è deceduto durante il trattamento assegnato.

Selpercatinib ha ottenuto un miglioramento statisticamente significativo e clinicamente rilevante della sopravvivenza libera da eventi rispetto al placebo nei pazienti con NSCLC RET+ in stadio precoce. Questi dati si aggiungono all’evidenza a favore delle terapie target, inclusi gli inibitori di EGFR e ALK nel setting adiuvante del NSCLC, e sottolineano l’importanza di un profiling genomico completo alla diagnosi di NSCLC in tutti gli stadi di malattia per guidare le decisioni terapeutiche ottimali.

Nell’analisi ad interim pre-specificata della sopravvivenza libera da progressione (PFS) dello studio HARMONi-6, ivonescimab in combinazione con la chemioterapia ha migliorato significativamente la PFS rispetto a tislelizumab più chemioterapia nei pazienti con NSCLC squamoso avanzato (sq-NSCLC) non precedentemente trattato. Qui si riportano i risultati dell’analisi pre-specificata della sopravvivenza globale (OS).

I pazienti con sq-NSCLC in stadio III-IV non precedentemente trattato sono stati randomizzati (1:1) a ricevere ivonescimab 20 mg/kg ogni 3 settimane (Q3W) oppure tislelizumab 200 mg Q3W, ciascuno in combinazione con paclitaxel (175 mg/m²) e carboplatino (AUC 5) per 4 cicli, seguiti da mantenimento con ivonescimab o tislelizumab in monoterapia. La randomizzazione è stata stratificata in base allo stadio di malattia (IIIB/IIIC versus IV) e al Tumor Proportion Score (TPS) di PD-L1 (≥1% versus <1%). L’endpoint primario era la PFS valutata da un comitato indipendente di revisione radiologica secondo i criteri RECIST v1.1. L’OS rappresentava un endpoint secondario chiave ed è stata valutata gerarchicamente mediante una procedura di testing sequenziale chiusa. La PFS è stata testata per prima a un livello α unilaterale di 0,025; l’OS è stata testata allo stesso livello α solo dopo il raggiungimento della significatività statistica per la PFS. Questa analisi rappresenta la prima analisi pianificata dell’OS, con una soglia di efficacia predefinita di P unilaterale = 0,0049.

Un totale di 532 pazienti è stato randomizzato (n=266 per braccio). Al 27 febbraio 2026, con un follow-up mediano di 21,4 mesi, ivonescimab più chemioterapia ha migliorato significativamente l’OS rispetto a tislelizumab più chemioterapia. La OS mediana è stata di 27,9 mesi (IC 95%, 27,89–NE) con ivonescimab più chemioterapia rispetto a 23,7 mesi (IC 95%, 20,11–NE) con tislelizumab più chemioterapia (hazard ratio [HR] 0,66; IC 95%, 0,50–0,87; P unilaterale = 0,0017), raggiungendo la soglia pre-specificata di significatività statistica (P<0,0049). Il beneficio in OS è risultato coerente in tutti i sottogruppi pre-specificati. Tra i pazienti con TPS di PD-L1 <1%, la OS mediana non è stata raggiunta (NE) rispetto a 18,6 mesi (HR 0,64; IC 95%, 0,43–0,96). Tra i pazienti con TPS di PD-L1 ≥1%, la OS mediana non è stata raggiunta (NE) rispetto a 27,3 mesi (HR 0,68; IC 95%, 0,46–0,99). Il profilo di sicurezza di ivonescimab più chemioterapia è risultato gestibile e coerente con i dati precedenti, senza l’emergere di nuovi segnali di sicurezza.

Ivonescimab più chemioterapia ha dimostrato un miglioramento statisticamente significativo e clinicamente rilevante della sopravvivenza globale rispetto a tislelizumab più chemioterapia nei pazienti con sq-NSCLC avanzato non precedentemente trattato. È particolarmente rilevante che ivonescimab più chemioterapia rappresenti il primo regime terapeutico a dimostrare una superiorità clinica rispetto a un braccio di controllo attivo contenente un inibitore di PD-1 nel setting di prima linea. L’approccio a doppio bersaglio di ivonescimab si traduce in un miglioramento della sopravvivenza con un favorevole rapporto rischio-beneficio, configurandosi come un nuovo e convincente standard terapeutico nella gestione del sq-NSCLC avanzato.