CARDIOLOGIA

C-POST, uno studio di fase 3 condotto su pazienti con CSCC ad alto rischio dopo chirurgia e radioterapia (RT), ha dimostrato una sopravvivenza libera da malattia (DFS) superiore con cemiplimab adiuvante (cemi) rispetto al placebo (pbo) (HR 0,32; P<0,0001); l’interruzione del trattamento a causa di eventi avversi si è verificata nel 9,8% contro l’1,5% dei pazienti (Rischin et al., N Engl J Med. 2025). Con circa 6 mesi aggiuntivi di follow-up, gli autori presentano analisi esplorative della DFS in base ai criteri di alto rischio e all’intervallo tra il completamento della precedente RT e la randomizzazione nello studio (2-6 settimane vs >6 settimane). Queste analisi aggiuntive forniscono dati importanti per comprendere l’importanza dei fattori di rischio e l’impatto del tempo trascorso dopo la RT.

I pazienti sono stati randomizzati 1:1 (N=415) a ricevere cemiplimab adiuvante o placebo (350 mg di cemi o placebo ogni 3 settimane per 12 settimane, poi 700 mg ogni 6 settimane per 36 settimane). Tutti i pazienti presentavano malattia linfonodale ad alto rischio (con estensione extracapsulare [ECE] e ≥1 linfonodo ≥20 mm, oppure ≥3 linfonodi indipendentemente dalla presenza di ECE) e/o malattia non linfonodale ad alto rischio (metastasi “in transit”, invasione perineurale, lesioni T4 oppure CSCC recidivante con ≥1 altra caratteristica ad alto rischio). I tumori potevano soddisfare ≥1 criterio di alto rischio. La randomizzazione è avvenuta entro 2-11 settimane dal completamento della RT. Il cutoff dei dati era il 7 aprile 2025.

Tra i 415 pazienti randomizzati (209/206 cemi/placebo), l’HR della DFS era 0,35 (IC 95%, 0,23-0,55) con un follow-up mediano di 30 mesi. Il criterio di alto rischio più comune era l’ECE linfonodale, presente nel 48,4% dei pazienti (201/415). La DFS è risultata migliorata con cemiplimab rispetto al placebo in tutte le caratteristiche di alto rischio, comprese sia quelle linfonodali sia quelle non linfonodali (Tabella 1). Un beneficio costante è stato osservato indipendentemente dal fatto che l’intervallo tra il completamento della RT precedente e la randomizzazione fosse di 2-6 settimane (eventi DFS: 17/117 [14,5%] vs 37/112 [33,0%]; HR 0,39; IC 95%, 0,22-0,70) oppure >6 settimane (eventi DFS: 12/91 [13,2%] vs 31/93 [33,3%]; HR 0,36; IC 95%, 0,19-0,71).

In questo studio di fase 3, il cemiplimab adiuvante ha dimostrato un beneficio in termini di DFS rispetto al placebo in tutte le caratteristiche di alto rischio e indipendentemente dall’intervallo tra il completamento della RT precedente e la randomizzazione.

Intismeran è una terapia personalizzata a base di mRNA e neoantigeni, progettata per aumentare le risposte antitumorali delle cellule T specifiche per i neoantigeni endogeni. Lo studio di fase 2b KEYNOTE-942 nel melanoma ad alto rischio resecato ha mostrato miglioramenti clinicamente significativi nella sopravvivenza libera da recidiva (RFS) e nella sopravvivenza libera da metastasi a distanza (DMFS) con intismeran + pembrolizumab (pembro) rispetto al solo pembrolizumab, all’analisi primaria. Intismeran + pembro ha mostrato un profilo di sicurezza gestibile, senza aumento degli eventi avversi immuno-correlati rispetto al solo pembro. I benefici clinici di intismeran + pembro si sono mantenuti a 3 anni, con una riduzione del rischio del 49% per la RFS e del 62% per la DMFS. Inoltre, intismeran + pembro ha indotto una maggiore espansione clonale di nuove cellule T rispetto a pembro, associata positivamente alla RFS nel braccio intismeran + pembro ma non nel braccio con solo pembro. Presentiamo qui i risultati del KEYNOTE-942 dopo 5 anni di follow-up pianificato.

I partecipanti eleggibili (pazienti di età ≥18 anni) con melanoma cutaneo resecato in stadio IIIB–IV sono stati randomizzati 2:1 a ricevere 9 dosi di intismeran 1 mg per via intramuscolare ogni 3 settimane + 18 dosi di pembro 200 mg EV ogni 3 settimane, oppure 18 dosi di solo pembro 200 mg ogni 3 settimane. L’endpoint primario era la RFS; gli endpoint secondari includevano DMFS e sicurezza. Gli endpoint esplorativi includevano la sopravvivenza globale (OS). Nessun livello alfa era stato assegnato a questa analisi.

Da luglio 2019 a settembre 2021, 157 pazienti sono stati randomizzati a intismeran + pembro (n=107) oppure a solo pembro (n=50). Con ulteriori 2 anni di follow-up (cutoff dati: 15 dicembre 2025; follow-up mediano pianificato di 60,3 mesi [range 50,5–76,4]) dopo l’analisi a 3 anni, si sono verificati pochi nuovi eventi. La riduzione del rischio di RFS con intismeran + pembro rispetto al solo pembro è stata del 49% (HR 0,51; IC 95% 0,29–0,89), con tassi di RFS a 5 anni del 68,8% (IC 95% 56,3%–78,3%) per intismeran + pembro contro il 49,1% (IC 95% 33,3%–63,0%) per il solo pembro. La riduzione del rischio di DMFS è stata del 59% (HR 0,41; IC 95% 0,20–0,84). Nel gruppo intismeran + pembro, sono deceduti 7 pazienti (6,5%) (progressione della malattia, n=4), rispetto a 7 pazienti (14,0%) nel gruppo pembro (progressione della malattia, n=6). È stata osservata una tendenza a un miglioramento della OS (HR 0,47; IC 95% 0,17–1,35); il tasso a 5 anni era del 92,2% (IC 95% 84,2%–96,3%) per intismeran + pembro contro il 71,3% (IC 95% 35,4%–89,6%) per il solo pembro. Il profilo di sicurezza di intismeran è risultato coerente con le analisi precedenti.

Dopo un follow-up mediano di 5 anni, intismeran + pembro ha continuato a prolungare la RFS e la DMFS, mostrando anche una tendenza al miglioramento della OS rispetto al solo pembro nei pazienti con melanoma resecato ad alto rischio. Questi risultati a lungo termine dimostrano che i benefici del trattamento con intismeran + pembro sono stati mantenuti e duraturi nel tempo, nonostante tutti i pazienti avessero completato il trattamento dello studio prima dell’analisi primaria (2021). Come riportato in precedenza, intismeran è stato ben tollerato, con un profilo di sicurezza gestibile in combinazione con pembro. Intismeran + pembro è attualmente in valutazione in uno studio di fase 3 nel melanoma resecato ad alto rischio in stadio II–IV (INTerpath-001; NCT05933577) e in studi su pazienti con altre neoplasie.