L'envudeucitinib riduce i biomarcatori infiammatori nella psoriasi a placche sia a livello proteomico che trascrittomico: un'analisi di sottogruppi dei biomarcatori rilevati tramite strisce adesive nell'ambito dello studio clinico di fase 2 STRIDE
Mera Tilley et al.
Icahn School of Medicine at Mount Sinai, New York, USA
Introduzione
- L'envudeucitinib (precedentemente noto come ESK-001) è un inibitore allosterico selettivo a piccole molecole, somministrato per via orale, della proteina TYK2, un bersaglio terapeutico convalidato per le malattie immuno-mediate.
- Nello studio STRIDE, uno studio di fase 2 controllato con placebo sull'envudeucitinib condotto su 228 pazienti affetti da psoriasi a placche da moderata a grave, sono stati raggiunti sia gli endpoint primari che quelli secondari.
- Nuovi metodi di analisi dei biomarcatori cutanei hanno valutato l'interazione con il bersaglio TYK2 e hanno caratterizzato i cambiamenti dei biomarcatori correlati alla malattia in risposta al trattamento.
Metodi
- Campioni di strisce cutanee e biopsie cutanee con punch sono stati raccolti da un sottogruppo di pazienti al basale e alla settimana 12 dopo il trattamento.
- Sono state eseguite analisi RNA-seq e proteomiche Olink su campioni di strisce cutanee nei gruppi di dosaggio placebo, 40 mg QD e 40 mg BID.
- Sono state eseguite analisi di trascrittomica spaziale e RNA-seq su campioni di tessuto fissati in formalina e inclusi in paraffina, e su biopsie fresche congelate, rispettivamente.
Risultati
- I dati del prelievo con nastro adesivo cutaneo hanno dimostrato una significativa downregulation di geni e proteine in vie immunitarie chiave, tra cui le firme di IL-23, IL-17 e interferone di tipo I, con un ritorno a livelli non lesionali per la maggior parte dei marcatori, in linea con i risultati delle biopsie.
- La maggiore soppressione molecolare è stata osservata nel gruppo trattato con 40 mg due volte al giorno, in parallelo al miglioramento dose-dipendente dei punteggi clinici.
- L'analisi trascrittomica spaziale ha rilevato che le proporzioni di cheratinociti infiammatori, un segno distintivo della cute lesionale, si sono avvicinate ai livelli non lesionali nei soggetti trattati, con notevoli miglioramenti nei cheratinociti sopraspinali.
Conclusione
- Nella psoriasi da moderata a grave, l'envudeucitinib ha ottenuto una forte soppressione delle vie patogene correlate all'IL-23 e all'interferone a livello trascrittomico e proteomico, sottolineando il suo potenziale come strategia terapeutica efficace.
- La raccolta non invasiva di biomarcatori tramite strisce adesive ha dimostrato concordanza con le biopsie, supportandone l'uso per il monitoraggio in ambito clinico.
Bibliografia
- J Am Acad Dermatol. 2025 Jul 12:S0190-9622(25)02466-1. doi: 10.1016/j.jaad.2025.07.013.