DIABETOLOGIA

Orforglipron, un agonista orale non peptidico del recettore GLP-1 per il diabete di tipo 2 in fase iniziale

Orforglipron è il primo GLP-1 RA non peptidico in fase 3 di sviluppo per il diabete di tipo 2 (T2D) e la gestione del peso. In questo studio di fase 3 in doppio cieco, controllato con placebo, della durata di 40 settimane, i partecipanti con T2D trattati con dieta ed esercizio fisico per almeno 90 giorni prima dello screening, HbA1c ≥7% (53 mmol/mol) a ≤9,5% (80 mmol/mol) e BMI ≥23,0 kg/m2, sono stati randomizzati a orforglipron orale giornaliero (3, 12 e 36 mg) o placebo in un rapporto 1:1:1:1. L'endpoint primario era la variazione dell'HbA1c rispetto al basale. Gli endpoint secondari chiave includevano l'incidenza dei partecipanti che hanno raggiunto un HbA1c <7% e ≤6,5%, la variazione rispetto al basale della glicemia a digiuno (FSG), la variazione percentuale rispetto al basale del peso corporeo e dei lipidi sierici (colesterolo non HDL e trigliceridi). I risultati sono presentati per l'estimand di efficacia, che rappresenta l'efficacia del trattamento se tutti i partecipanti randomizzati fossero rimasti in trattamento con il farmaco dello studio per 40 settimane senza iniziare un trattamento aggiuntivo per abbassare la glicemia.
559 partecipanti (il 61,7% naïve ai farmaci ipoglicemizzanti) sono stati randomizzati con un'età media al basale di 53 anni, una durata del T2D di 4,4 anni, un HbA1c dell'8,0% (63,8 mmol/mol) e un peso corporeo di 90,2 kg. Gli obiettivi principali di efficacia primari e secondari dello studio sono stati raggiunti: orforglipron è risultato superiore al placebo per quanto riguarda le variazioni rispetto al basale alla settimana 40 dell'HbA1c e dell'FSG, la variazione percentuale del peso corporeo e dei lipidi sierici (Tabella). Alla settimana 40, l'HbA1c media è scesa al 6,7% (50,0 mmol/mol), 6,4% (46,4 mmol/mol) e 6,5% (47,9 mmol/mol) nei gruppi trattati con 3, 12 e 36 mg di orforglipron, rispettivamente, rispetto al 7,8% (62,2 mmol/mol) nel gruppo trattato con placebo.

Un valore di HbA1c <7% (53 mmol/mol) è stato raggiunto dal 73% (3 mg), 76% (12 mg) e 75% (36 mg) dei partecipanti trattati con orforglipron, e fino al 66% dei partecipanti ha raggiunto un HbA1c ≤6,5% (48 mmol/mol) nei gruppi trattati con orforglipron rispetto al 28% e al 14% nel gruppo trattato con placebo, rispettivamente (p<0,001). Una glicemia quasi normale (HbA1c <5,7% [39 mmol/mol]) è stata raggiunta dal 26% dei partecipanti dei gruppi trattati con orforglipron rispetto al 4% dei partecipanti trattati con placebo. Una riduzione di peso ≥5% è stata osservata nel 45%, 57% e 64% dei partecipanti trattati con orforglipron 3, 12 e 36 mg, rispettivamente, rispetto al 19% di quelli trattati con placebo. Gli eventi avversi più comuni erano di natura gastrointestinale, segnalati principalmente come lievi o moderati e che si sono attenuati nel tempo. L'interruzione del trattamento con orforglipron a causa di eventi avversi (principalmente gastrointestinali) è stata del 5,6% (3 mg), 4,4% (12 mg) e 7,8% (36 mg) rispetto all'1,4% con placebo. Non sono stati segnalati casi di ipoglicemia grave e non sono stati osservati segnali di sicurezza epatica o pancreatica.
La monoterapia con orforglipron in pazienti con T2D in fase iniziale ha migliorato significativamente il controllo glicemico e ridotto il peso corporeo con un profilo di sicurezza coerente con la classe GLP-1 RA.

Remissione del prediabete ed esiti cardiovascolari

Il prediabete aumenta il rischio di malattie cardiovascolari aterosclerotiche (ASCVD) e insufficienza cardiaca (HF). Si raccomandano interventi sullo stile di vita (LI), tra cui dieta e attività fisica per la perdita di peso, anche se il loro impatto a lungo termine sugli eventi cardiovascolari (CV) rimane poco chiaro. Una nuova strategia si concentra sulla remissione del prediabete, ripristinando la normale regolazione del glucosio (NGR; FPG <5,6 mmol/L, OGTT a 2 ore <7,8 mmol/L, HbA1c <39 mmol/mol), che è più efficace nella prevenzione del diabete di tipo 2 (T2D) rispetto agli approcci convenzionali. Gli autori hanno ipotizzato che la remissione del prediabete riduca gli eventi CV.

Utilizzando i dati dell'archivio NIDDK, abbiamo condotto un'analisi post-hoc dal Diabetes Prevention Program Outcome Study (DPPOS, Stati Uniti) e un'analisi confermativa dal DaQing Diabetes Prevention Outcome Study (DQDPOS, Cina) per valutare gli esiti CV a lungo termine in individui con prediabete che hanno raggiunto la remissione del prediabete dopo LI. L'endpoint primario era il ben consolidato composito di morte CV o ospedalizzazione per insufficienza cardiaca (HF). Il DPPOS includeva fino a 21 anni di follow-up, mentre il DQDPOS forniva fino a 30 anni. La remissione al NGR è stata definita secondo i criteri ADA (DPPOS) e i criteri OMS (DQDPOS) per l'analisi di sensibilità. Sono stati utilizzati modelli di rischio proporzionale di Cox per confrontare i rischi di esito tra i gruppi in remissione e quelli non in remissione. I modelli completamente aggiustati includevano sesso, razza/etnia, assegnazione del trattamento, età basale, peso basale, stato di fumatore basale, uso basale di antipertensivi, uso basale di statine e diabete dipendente dal tempo come covariate.

Nel DPPOS (N=2.402 persone con prediabete), dopo un anno di intervento, 275 (11%) hanno raggiunto la remissione e 2.127 (89%) no. In 20 anni, il tasso di eventi per morte CV o ricovero per scompenso cardiaco è stato di 1,74 (95% CI 0,87-3,48) per 1000 anni-persona nel gruppo in remissione rispetto a 4,19 (95% CI 3,56-4,92) per 1000 anni-persona nei non remittenti (p=0,013). Gli hazard ratio (HR) grezzi e completamente aggiustati erano rispettivamente 0,41 (95% CI 0,20-0,84, p=0,014) e 0,42 (95% CI 0,20-0,88, p=0,021). Nel DQDPOS (N=540 con prediabete), 93 partecipanti (17%) hanno ottenuto la remissione, mentre 447 (83%) no. Il tasso di mortalità per tutte le cause era pari a 16,8 (95% CI 12,0-23,4) per 1000 anni-persona nei remittenti rispetto a 29,5 (95% CI 26,1-33,3) per 1000 anni-persona nei non remittenti (p<0,001). L'HR completamente aggiustato per la mortalità per tutte le cause era 0,57 (95% CI 0,39-0,79, p=0,005) e 0,45 (95% CI 0,34-0,86, p=0,001) per morte CV o ricovero ospedaliero per scompenso cardiaco.

Contrariamente agli obiettivi terapeutici convenzionali per il prediabete, la remissione del prediabete è associata a una significativa riduzione della morbilità e della mortalità cardiovascolare, con un forte effetto residuo che dura oltre 20 anni in popolazioni etnicamente diverse. La remissione del prediabete dovrebbe essere un altro obiettivo chiave per la prevenzione nelle persone affette.