Tirzepatide promuove la riduzione della massa grassa e della massa magra senza perdita di massa muscolare o di funzionalità nei topi con obesità indotta dalla dieta

M.K. Brahma et al.
In Vivo Pharmacology, Sygnature Discovery, Nottingham, UK

Introduzione
  • Le terapie a base di incretine favoriscono una rapida perdita di peso nei pazienti obesi sopprimendo l'assunzione di cibo. Tuttavia, questa perdita di peso è associata a una riduzione sia della massa grassa che della massa magra. La perdita di massa magra può avere conseguenze negative sulla salute metabolica e sulla qualità della vita complessiva.
  • Con l'aumento della perdita di peso attraverso la farmacoterapia, aumenta il rischio di effetti negativi sulla quantità, la composizione e la funzione muscolare: una questione di particolare rilevanza per i pazienti obesi anziani.
  • Sebbene i dati clinici mostrino chiaramente una riduzione della massa magra nei pazienti obesi che assumono farmaci a base di GLP-1, i dati sul loro effetto sulla massa o sulla funzione muscolare scheletrica nei modelli preclinici sono limitati.
  • In questo studio, gli autori hanno studiato l'impatto del tirzepatide (TZP), un agonista del recettore del polipeptide insulinotropico glucosio-dipendente (GIP)/peptide-1 simile al glucagone (GLP-1), sulla massa magra, sulla massa muscolare e sulla funzione muscolare in un modello murino di obesità indotta dalla dieta.
Metodi
  • Topi maschi C57BL/6J alimentati con una dieta ricca di grassi al 45% per 31 settimane sono stati randomizzati al trattamento in base al peso corporeo (al basale, il peso corporeo medio era di 49,7 g), all'assunzione di cibo e acqua, alla massa magra e alla forza di presa.
  • TZP (10 nmol/kg, sc, una volta ogni tre giorni, n=8) o veicolo (n=7) sono stati somministrati per 5 settimane. Il peso corporeo, l'assunzione di cibo e acqua sono stati misurati quotidianamente. La composizione corporea è stata valutata mediante DEXA (al basale, al giorno 14 e al giorno 35).
  • L'attività locomotoria (test in ambiente nuovo) è stata misurata al giorno 33 utilizzando il tracciamento video per fornire una valutazione generale della locomozione. La forza di presa è stata misurata utilizzando un misuratore di forza di presa (Ugo Basile) per valutare la forza muscolare scheletrica al basale e al giorno 34. Il peso dei muscoli scheletrici degli arti inferiori (muscoli gastrocnemio, tibiale anteriore, soleo e quadricipite), del cuore e del fegato è stato misurato al giorno 36.
Risultati
  • Il trattamento con TZP ha indotto una perdita di peso corporeo del -23,5% nei topi obesi dal basale al giorno 36 rispetto a una perdita dell'1,3% nei topi trattati con veicolo (P<0,001 rispetto al veicolo). Ciò è stato accompagnato da una significativa riduzione dell'assunzione cumulativa di cibo (p<0,001).
  • Il trattamento con TZP ha ridotto in modo significativo (p<0,05) la massa grassa (-51,9%), la massa magra (-5,5%) e il contenuto minerale osseo (-14,8%) dal basale al giorno 35. Il peso dei muscoli scheletrici ex vivo (muscolo tibiale anteriore, quadricipite, gastrocnemio e soleo) corretto in base alla lunghezza della tibia è rimasto invariato con il trattamento con TZP.
  • Il trattamento con TZP non ha modificato in modo significativo la forza di presa (gF) al giorno 34. I topi trattati con TZP hanno mostrato aumenti significativi (p<0,05) dell'attività locomotoria (cm) e della velocità media (cm/s) rispetto ai topi trattati con veicolo al giorno 33 quando collocati in un ambiente nuovo. Il trattamento con TZP ha indotto una riduzione significativa del peso del cuore (p<0,05) e del fegato (p<0,01) al giorno 36.
Conclusione
  • La somministrazione di TZP ha provocato una marcata perdita di peso corporeo nei topi obesi, riducendo sia la massa grassa che quella magra. Ciò non è stato associato ad effetti avversi sul peso o sulla funzione dei muscoli scheletrici, in linea con i dati clinici emergenti secondo cui il TZP non influisce sulla composizione muscolare (SURPASS-3 MRI), nonostante le differenze di specie e di endpoint.
  • L'aumento dell'attività locomotoria negli animali trattati con TZP è probabilmente correlato alla perdita di peso corporeo e ai benefici per la salute associati, piuttosto che all'azione stimolante del farmaco. Analisi future, che esplorino i cambiamenti a livello istologico, biochimico e trascrittomico, potrebbero rivelare i cambiamenti molecolari indotti dal trattamento con TZP nel muscolo scheletrico.