EMATOLOGIA

Pirtobrutinib vs bendamustina più rituximab (BR) in pazienti con CLL/SLL: primi risultati di uno studio randomizzato di fase III, Esame di un inibitore BTK non covalente in pazienti non trattati

Pirtobrutinib è un inibitore della tirosin-chinasi di Bruton (BTKi) altamente selettivo e non covalente che ha dimostrato sicurezza ed efficacia in pazienti con leucemia linfocitica cronica/linfoma linfocitico piccolo (CLL/SLL) recidivante/refrattario (R/R), compresi i pazienti precedentemente trattati con un cBTKi. Sebbene i cBTKi abbiano migliorato significativamente la sopravvivenza libera da progressione (PFS) nei pazienti non trattati con CLL/SLL, non esistono dati di fase 3 che valutino uno ncBTKi specificamente in pazienti naïve al trattamento, e miglioramenti significativi nella sopravvivenza globale (OS) sono rari con la monoterapia cBTKi. Un recente studio di fase 3 head-to-head (BRUIN CLL-314 presentato in occasione di questo incontro, abstract ASH 25-2587; NCT05254743) ha mostrato un tasso di risposta complessivo (ORR) favorevole e un trend positivo della PFS con pirtobrutinib rispetto al cBTKi ibrutinib in un sottogruppo di pazienti con CLL naïve al trattamento. Qui gli autori (Wojciech Jurczak et al, National Research Institute of Oncology, Krakow, Poland) presentano i primi risultati di uno studio randomizzato, in aperto, globale di fase 3 che valuta specificamente l'efficacia e la sicurezza di pirtobrutinib rispetto a bendamustina più rituximab (BR) in pazienti naïve al trattamento con CLL/SLL (BRUIN CLL-313).

I pazienti con CLL/SLL non trattati in precedenza, senza del(17p), sono stati randomizzati 1:1 per ricevere pirtobrutinib in monoterapia (200 mg QD) o 6 cicli di BR, stratificati in base allo stato di mutazione IGHV (mutato vs non mutato) e allo stadio Rai (basso/intermedio vs alto). Sono stati esclusi i pazienti con coinvolgimento noto del SNC da CLL/SLL, trasformazione di Richter o malattia cardiovascolare significativa. Le risposte sono state valutate utilizzando i criteri iwCLL 2018. L'endpoint primario era la PFS valutata da un comitato di revisione indipendente (IRC) e un test log-rank stratificato ha confrontato la PFS valutata dall'IRC tra pirtobrutinib e BR utilizzando un livello alfa bilaterale di 0,05. L'OS era un endpoint secondario chiave, basato sulla PFS valutata dall'IRC, con un alfa ridotto di 0,000001 utilizzato in questa analisi intermedia dell'OS. Altri endpoint secondari includevano la PFS e la sicurezza valutate dallo sperimentatore (INV). Le analisi di efficacia si basavano sulla popolazione intent-to-treat. I pazienti assegnati al BR erano idonei al passaggio al pirtobrutinib se presentavano una progressione della malattia (PD) confermata dall'IRC, soddisfacevano i requisiti di idoneità dello studio e necessitavano di terapia secondo i criteri iwCLL. Il cutoff dei dati era l'11 luglio 2025.

282 pazienti sono stati randomizzati per ricevere pirtobrutinib (n=141) o BR (n=141). A un follow-up mediano di 28,1 mesi, l'endpoint primario della PFS valutata dall'IRC è risultato significativamente migliorato conil pirtobrutinib rispetto al BR (HR: 0,199; IC al 95%: 0,107, 0,367; p<0,0001). Il tasso di PFS a 24 mesi era del 93,4% (95% CI: 87,6, 96,5) per il pirtobrutinib e del 70,7% (95% CI: 61,5, 78,1) per il BR. Il beneficio in termini di PFS valutato dall'IRC è stato osservato in modo coerente con pirtobrutinib nei sottogruppi di pazienti clinicamente rilevanti prestabiliti, compresi i pazienti con IGHV mutato (HR: 0,293, IC al 95%: 0,094, 0,910) e IGHV non mutato (HR: 0,172, 95% CI: 0,083, 0,357). La PFS secondo l'INV era coerente (HR: 0,186; 95% CI: 0,093, 0,371; p<0,0001). L'HR dell'OS per pirtobrutinib rispetto a BR era 0,257 (95% CI: 0,070, 0,934; p=0,0261), nonostante un tasso di crossover effettivo del 52,9% (18/34 pazienti con PD valutato da INV).

La durata mediana del trattamento è stata di 32,3 mesi per 140 pazienti trattati con pirtobrutinib e di 5,6 mesi per 132 pazienti trattati con BR. L'incidenza di TEAE di grado ≥3 è statadel 40,0% con pirtobrutinib e del 67,4% con BR. Si sono verificati TEAE di grado 5 in 1 paziente trattato con pirtobrutinib e in 4 pazienti trattati con BR, nessuno dei quali considerato correlato al pirtobrutinib e 1 (sindrome da lisi tumorale) considerato correlato al BR. La sospensione del pirtobrutinib e del BR a causa di TEAE si è verificata rispettivamente in 6 (4,3%) e 20 (15,2%) pazienti. Due pazienti (1,4%) trattati con pirtobrutinib hanno manifestato un TEAE di fibrillazione/flutter atriale, di cui solo 1 su 20 pazienti di età ≥75 anni.

Nello studio BRUIN CLL-313, pirtobrutinib ha migliorato significativamente la PFS valutata dall'IRC rispetto al BR per i pazienti con CLL/SLL naïve al trattamento, con uno dei maggiori effetti terapeutici mai osservati per un singolo agente BTKi rispetto a questo comparatore. Pirtobrutinib è stato ben tollerato, in linea con il suo profilo di sicurezza noto, con bassi tassi di interruzione del trattamento e fibrillazione/flutter atriale. Sebbene i dati sull'OS fossero ancora immaturi, è stata osservata una notevole tendenza a favore del pirtobrutinib, nonostante il 52,9% dei pazienti trattati con BR sia passato al pirtobrutinib dopo PD. Nel complesso, questi dati suggeriscono che il pirtobrutinib può essere considerato un potenziale nuovo trattamento standard per i pazienti con CLL/SLL non trattati, compresi i pazienti più anziani che possono ricevere solo una linea di terapia.

Pirtobrutinib vs ibrutinib nel trattamento della CLL/SLL naïve e recidivante/refrattaria: risultati del primo studio randomizzato di fase III che confronta un inibitore BTK non covalente e uno covalente

Gli inibitori covalenti della tirosin-chinasi di Bruton (cBTKi) sono un pilastro del trattamento della leucemia linfocitica cronica/linfoma linfocitico piccolo (CLL/SLL). Pirtobrutinib è un BTKi altamente selettivo e non covalente con efficacia comprovata nei pazienti affetti da CLL/SLL precedentemente trattati con un cBTKi. Jennifer Woyach et al. The Ohio State University Comprehensive Cancer Center, Columbus, OH, riportano i risultati del primo confronto diretto tra pirtobrutinib e ibrutinib in pazienti naïve al trattamento (TN) e pazienti con CLL/SLL recidivante/refrattario (R/R) naïve al cBTKi.

I pazienti idonei sono stati randomizzati in rapporto 1:1 per ricevere pirtobrutinib (200 mg QD) o ibrutinib (420 mg QD), stratificati in base allo stato del(17p) e al numero di linee terapeutiche precedenti (0 vs 1 vs ≥ 2). Il trattamento è stato somministrato fino alla progressione o allo sviluppo di tossicità inaccettabile. Gli endpoint primari erano la non inferiorità (NI) del tasso di risposta complessivo (ORR; risposta parziale o migliore secondo il comitato di revisione indipendente [IRC]/iwCLL 2018), nelle popolazioni intent-to-treat (ITT) e R/R, con margini di non inferiorità del rapporto ORR rispettivamente di 0,88 e 0,86. La PFS era un endpoint secondario da testare per la superiorità in un momento futuro.

Si presentano le analisi finali dell'ORR nelle popolazioni ITT e R/R e le analisi descrittive degli endpoint secondari, compresa la popolazione TN, utilizzando i dati raccolti fino al 10 giugno 2025. Dal 18 agosto 2022 al 17 giugno 2024, 662 pazienti sono stati randomizzati per ricevere pirtobrutinib (n=331) o ibrutinib (n=331). Per entrambi i bracci, l'età mediana era di 67 anni (range pirtobrutinib, 39-90; ibrutinib, 34-86) e il numero mediano di terapie precedenti era 1. La popolazione ITT comprendeva 225 pazienti TN e 437 pazienti R/R.

Tra i pazienti trattati con pirtobrutinib rispetto a quelli trattati con ibrutinib con campioni valutabili, l'IGHV non mutato era del 68% (199/293) rispetto al 66% (183/277), il cariotipo complesso con ≥3 anomalie era del 40% (104/259) vs 34% (78/227) e il del(17p) era del 15% (50/331) vs 16% (52/331), rispettivamente. Lo studio ha raggiunto il suo endpoint primario dimostrando una NI statisticamente significativa dell'ORR di pirtobrutinib rispetto a ibrutinib sia nella popolazione ITT (87,0% [95% CI, 82,9-90,4] vs 78,6% [95% CI, 73,7-82,9]; rapporto ORR = 1,11 [95% CI, 1,03-1,19]; p bilaterale <0,0001) e nella popolazione R/R (84,0% [95% CI, 78,5-88,6] vs 74,8% [95% CI, 68,5-80,4]; rapporto ORR = 1,12 [95% CI, 1,02-1,24]; p bilaterale <0,0001), rispettivamente. Nella  popolazione TN, l'ORR era del 92,9% (95% CI, 86,4-96,9) con pirtobrutinib rispetto all'85,8% (95% CI, 78,0-91,7) con ibrutinib. L'ORR ha costantemente favorito pirtobrutinib rispetto a ibrutinib in tutti i sottogruppi sia nella popolazione ITT che in quella R/R, compreso del(17p) (ITT, 80,0% vs 75,0%; R/R, 80,6% vs 80,0%) e senza del(17p) (ITT, 88,3% vs 79,2%; R/R, 84,7% vs 73,8%). I dati sulla PFS non erano ancora maturi, ma favorivano il pirtobrutinib nell'ITT (HR, 0,57 [95% CI, 0,39-0,83]), nell'R/R (HR, 0,73 [95% CI, 0,47-1,13]) e nel TN (HR, 0,24 [95% CI, 0,10-0,59]) pazienti, con un follow-up mediano di 21,8 mesi, 18,2 mesi e 22,5 mesi, rispettivamente. I tassi di PFS a 18 mesi (95% CI) nei bracci pirtobrutinib e ibrutinib erano 86,9% (82,4-90,3) rispetto all'82,3% (77,3-86,3) nell'ITT, all'81,7% (75,1-86,7) rispetto al 79,2% (72,3-84,6) nell'R/R e al 95,3% (89,1-98,0) rispetto all'87,6% (79,7-92,6) nel TN, rispettivamente. Non è stato riscontrato alcun danno nella sopravvivenza globale (HR, 0,961 [95% CI, 0,55-1,69]) per la popolazione ITT. Gli eventi avversi più comuni emersi durante il trattamento erano simili tra i bracci.

Gli eventi avversi (AE) di interesse, come la fibrillazione/flutter atriale, si sono verificati nel 2,4% dei pazienti trattati con pirtobrutinib e nel 13,5% dei pazienti trattati con ibrutinib; l'ipertensione si è verificata rispettivamente nel 10,6% e nel 15,1% dei pazienti. Sono state osservate meno riduzioni della dose correlate agli AE con pirtobrutinib (7,9%) rispetto a ibrutinib (18,2%). L'interruzione del trattamento a causa della progressione della malattia è stata più comune con ibrutinib (pirtobrutinib, n=15 [4,5%] vs ibrutinib, n=36 [10,9%]), e simile per gli eventi avversi (pirtobrutinib, n=26 [7,9%] vs ibrutinib, n=24 [7,3%]). Il trattamento è in corso nell' 81,3% dei pazienti trattati con pirtobrutinib e nel 69,5% dei pazienti trattati con ibrutinib.

In questo primo studio comparativo diretto, in pazienti con CLL/SLL naïve al cBTKi, compresi i pazienti con CLL naïve al trattamento, pirtobrutinib ha dimostrato una NI dell'ORR rispetto a ibrutinib sia nella popolazione ITT che in quella R/R. La PFS, sebbene non ancora matura, ha mostrato una tendenza a favore del pirtobrutinib, con l'effetto più pronunciato nella popolazione TN, che aveva il follow-up più lungo al data cut off.