EMATOLOGIA

L’amiloidosi sistemica AL è una patologia clonale delle plasmacellule che causa disfunzione d’organo attraverso la deposizione di catene leggere libere (FLC) amiloidi. I pazienti sono generalmente trattati con combinazioni di farmaci e attualmente non esistono terapie approvate per la malattia recidivata/refrattaria (RR). Risposte ematologiche e d’organo rapide sono associate a una maggiore sopravvivenza globale. Obiettivo dello studio è riportare i dati iniziali di efficacia e sicurezza dello studio LINKER-AL2 di fase 1/2 con LINVO (anticorpo bispecifico umano BCMA×CD3) in monoterapia nell’amiloidosi sistemica AL RR.

Adulti eleggibili con amiloidosi sistemica AL RR che avevano ricevuto ≥1 terapia precedente sono stati trattati con dosi endovenose incrementali di LINVO 5 mg (Ciclo [C]0 Giorno [D]1) e 25 mg (C0D8), seguite da cicli di 28 giorni con dosi piene di 80 mg o 240 mg, somministrate per via sottocutanea una volta alla settimana nei cicli C1–C2 e successivamente una volta ogni 4 settimane nei cicli C3–C12. L’endpoint primario della fase 1 era l’incidenza di tossicità dose-limitanti (DLT) entro 28 giorni dalla prima dose piena. Gli endpoint secondari includevano sicurezza, tassi di risposta ematologica completa (hCR; in base al rapporto FLC e all’assenza di AL) valutata dallo sperimentatore, risposta globale (hOR), risposta parziale molto buona o migliore (hVGPR), tempo alla hCR e valutazione del coinvolgimento e della risposta d’organo. Al 1° dicembre 2025, 20 pazienti (età mediana 64 anni; stadio European modified Mayo: II, 40%; IIIa, 35,0%) avevano ricevuto LINVO 80 mg (n=7) o 240 mg (n=13), con un follow-up mediano di 5,13 mesi (intervallo 1,6–9,2). I pazienti avevano ricevuto una mediana di 1 linea terapeutica precedente (intervallo: 1–4); il 60,0% aveva ricevuto una terapia precedente basata su daratumumab. LINVO ha indotto un’elevata percentuale di risposte ematologiche rapide e profonde (Tabella), con normalizzazione dei livelli medi delle FLC coinvolte (iFLC <20 mg/L) entro il Giorno 15 (Figura). I tassi di hCR sono stati del 71,4% (80 mg) e dell’84,6% (240 mg). Al 16 dicembre 2025, tra i pazienti con coinvolgimento cardiaco e renale al basale, rispettivamente 4 su 8 e 8 su 10 hanno ottenuto una risposta d’organo valutata dallo sperimentatore e validata dallo sponsor, nella maggior parte dei casi entro 3 mesi.

Non si sono verificati DLT. Tutti i pazienti hanno manifestato ≥1 evento avverso emergente dal trattamento (TEAE; Grado [Gr] ≥3, 55,0%). Un evento di fibrillazione ventricolare di Grado 5 si è verificato dopo il posizionamento di uno stent coronarico in un paziente con preesistente coronaropatia ed è stato giudicato non correlato a LINVO.  I TEAE più comuni sono stati infezioni (80,0%; Gr3/4, 25,0%; nessun Gr5), CRS (50,0%; Gr1, 35,0%; Gr2, 15,0%; 90% durante la fase di step-up della dose), reazioni correlate all’infusione (30,0%; tutte Gr1/2), neutropenia (30,0%; Gr3/4, 25,0%) ed elevazione delle transaminasi (30,0%; Gr3/4, 10,0%). È stato riportato un caso di ICANS di Grado 1 (stato confusionale).

In assenza di opzioni terapeutiche approvate nel setting RR, la monoterapia con LINVO ha mostrato un’attività clinicamente significativa, con elevati tassi di hCR e di risposta d’organo, normalizzazione dei livelli medi di iFLC entro il Giorno 15 e un profilo di sicurezza generalmente gestibile. Questi dati supportano l’ulteriore sviluppo di LINVO nei pazienti con amiloidosi AL.

Tabelle con dati aggiornati dopo la presentazione orale

Tal (anticorpo bispecifico anti-GPRC5D) ha dimostrato risposte profonde ed efficacia duratura nel mieloma multiplo recidivato/refrattario (RRMM) in linee avanzate di trattamento, con un profilo favorevole in termini di infezioni. Il suo meccanismo di risparmio delle cellule B ne facilita la combinazione con Dara e Pom, consentendo una potenziale efficacia sinergica nelle linee terapeutiche più precoci, dove sono necessarie remissioni durature.

Obiettivo dello studio è riportare efficacia e sicurezza di Tal+Dara+Pom (Tal-DP) e Tal+Dara (Tal-D) rispetto a DPd in pazienti con RRMM e ≥1 precedente linea di terapia (LOT), nell’analisi ad interim pre-pianificata dello studio MonumenTAL-3.

Studio di fase 3 che ha randomizzato pazienti con RRMM e ≥1 precedente LOT comprendente lenalidomide (Len) e un inibitore del proteasoma in rapporto 1:1:1 a Tal-DP, Tal-D o DPd (Figura A). L’endpoint primario era la sopravvivenza libera da progressione (PFS) valutata da un comitato di revisione indipendente (IRC) per Tal-DP vs DPd e Tal-D vs DPd. Gli endpoint secondari includevano risposta globale, risposta completa o migliore (≥CR), ≥CR con negatività della malattia minima residua (MRD) (10^-5, NGS), sopravvivenza globale (OS) e sicurezza.

Complessivamente, 864 pazienti sono stati randomizzati (Tal-DP, N=287; Tal-D, N=287; DPd, N=290). Le caratteristiche basali erano bilanciate tra i bracci. L’età mediana era di 64,0 anni (intervallo 30–88), il numero mediano di precedenti LOT era 2 (intervallo 1–8); l’11,8% era stato precedentemente esposto a un anti-CD38 (quasi tutti Dara); l’85,1% e il 93,4% erano refrattari rispettivamente a Len o all’ultima LOT; il 30,9% presentava citogenetica ad alto rischio.

Con un follow-up mediano di 24,6 mesi, Tal-DP e Tal-D hanno migliorato significativamente la PFS rispetto a DPd (HR [IC 95%]: 0,28 [0,20–0,40], P<0,0001 e 0,33 [0,24–0,46], P<0,0001; Figura B+C). I tassi di PFS a 24 mesi (IC 95%) hanno favorito Tal-DP (81,3% [75,8–85,7]) e Tal-D (77,6% [71,7–82,5]) rispetto a DPd (51,2% [44,8–57,1]). Il beneficio in termini di PFS è risultato coerente in tutti i sottogruppi clinicamente rilevanti.

I tassi di risposta globale (ORR) (88,2%, 88,5%, 77,6%), di ≥CR (71,1%, 69,0%, 34,5%) e di ≥CR con MRD negativa (52,3%, 46,3%, 15,9%) sono risultati significativamente superiori rispettivamente per Tal-DP e Tal-D rispetto a DPd. Gli HR di OS (IC 95%) rispetto a DPd sono stati 0,47 (0,30–0,73; P=0,0006) per Tal-DP e 0,51 (0,33–0,78; P=0,0015) per Tal-D. Al momento del cut-off dei dati, il 70,3% (Tal-DP), il 69,7% (Tal-D) e il 47,3% (DPd) dei pazienti continuavano il trattamento dello studio.

Gli eventi avversi (AE) erano gestibili e coerenti con quanto atteso per ciascun agente; i tassi complessivi di AE (grado 3-4, grado 5) sono stati: Tal-DP (96,7%, 1,8%), Tal-D (78,8%, 4,0%), DPd (95,8%, 4,6%). Gli AE che hanno portato all’interruzione di tutti i trattamenti dello studio si sono verificati nel 10,5% (Tal-DP), 8,0% (Tal-D) e 6,7% (DPd).

I tassi di citopenia (qualsiasi grado, grado 3-4) sono stati: Tal-DP (91,7%, 87,7%), Tal-D (68,2%, 51,8%) e DPd (91,9%, 89,0%).I tassi di infezione (qualsiasi grado, grado 3-4, grado 5) sono stati: Tal-DP (87,3%, 37,0%, 0,7%), Tal-D (84,3%, 27,7%, 1,5%) e DPd (83,0%, 41,0%, 1,8%). Con Tal-DP e Tal-D, rispettivamente, la CRS     (qualsiasi grado: 67,8%; 58,4%) e l’ICANS (qualsiasi grado: 2,9%; 1,8%) sono state prevalentemente di grado 1-2. Gli AE correlati a GPRC5D di qualsiasi grado con Tal-DP, Tal-D e DPd, rispettivamente, includevano alterazioni del gusto (72,8%; 74,8%; 3,9%) e perdita di peso (45,7%; 38,3%; 7,4%); la maggior parte degli eventi era di grado 1-2 e non ha portato all’interruzione di Tal.

I disturbi dell’atassia/equilibrio (grado 1-2, grado 3) con Tal-DP (11,6%, 2,9%), Tal-D (10,2%, 2,2%) e DPd (0,4%, 0%) erano principalmente di basso grado (nessun evento ≥ grado 4); tali eventi hanno portato all’interruzione di Tal nel 4,7% (Tal-DP) e nel 2,2% (Tal-D).

Tal-DP e Tal-D hanno dimostrato un beneficio significativo e profondo in termini di PFS rispetto a DPd, miglioramenti clinicamente rilevanti della OS e tassi di infezione di grado ≥3 simili o inferiori a quelli osservati con DPd. Tal si è dimostrato ben combinabile con gli altri farmaci, con bassi tassi di interruzione del trattamento. L’efficacia è apparsa numericamente migliore con Tal-DP rispetto a Tal-D, ma con un tasso più elevato di citopenie di grado 3-4, come prevedibile in presenza di Pom.Tal-D con o senza Pom rappresenta un nuovo standard terapeutico per il RRMM già dalla seconda linea di trattamento (2L), in tutti i contesti della pratica clinica.