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Efficacia e sicurezza della coorte di induzione estesa di mirikizumab a 152 settimane di trattamento continuo per la colite ulcerosa da moderatamente a gravemente attiva: Risultati dello studio di estensione in aperto LUCENT-3

Mirikizumab (miri), un anticorpo monoclonale anti-IL-23p19, è efficace nell'indurre la remissione clinica alla settimana (W)12, nel mantenerla alla W52 e nel fornire un beneficio a lungo termine fino alla W152 nei pazienti con colite ulcerosa (UC) da moderatamente a gravemente attiva¹. I risultati nella popolazione con induzione prolungata sono stati riportati alla W52 e alla W1042^{, 3}. Gli autori (A. Hart et al.) riportano i risultati di efficacia e sicurezza della popolazione con induzione prolungata a W152.

I disegni degli studi sequenziali di fase 3 LUCENT-1 di induzione a 12 settimane, LUCENT-2 di mantenimento a 40 settimane e LUCENT-3 di estensione a lungo termine in aperto sono stati precedentemente descritti¹.

La popolazione di "responder all'induzione estesa" consisteva in pazienti trattati con miri che non avevano ottenuto una risposta clinica a W12 e che hanno risposto a 3 ulteriori infusioni endovenose di miri 300 mg in aperto a W12, W16 e W20, e hanno continuato il mantenimento in aperto di 200 mg SC fino a W40, cioè a W52 di trattamento continuo ("completers"). Gli autori descrivono due sottogruppi dei "completers": quelli che erano in risposta clinica a W52 ("W52 responders") e quelli che hanno raggiunto la remissione clinica a W52 ("W52 remitters").

I risultati di efficacia includevano la remissione clinica, la remissione senza corticosteroidi, la risposta clinica, la remissione sintomatica, la remissione endoscopica e la remissione istologico-endoscopica della mucosa (HEMR) a W152. Le interruzioni o i dati mancanti sono stati gestiti mediante imputazione dei non rispondenti (NRI), NRI modificato (mNRI) e caso osservato (OC)¹.

Ci sono stati 129 "responder all'induzione estesa". Di questi pazienti, 101 hanno ottenuto una risposta clinica e 52 una remissione clinica alla W52. Tra i "responder a W52" (N=101), la durata media (SD) della malattia era di 7,8 (6,9) anni, mentre 72 (71,3%) pazienti avevano un subscore endoscopico di Mayo di 3 (grave) al basale dell'induzione (Tabella).

Tra i "remitters a W52", il 50,0%, il 55,5% e il 72,2% dei pazienti hanno mantenuto la remissione clinica e sono stati liberi da corticosteroidi a W152 per NRI, mNRI e OC, rispettivamente. Tra i "responder W52", il 38,6%, il 44,7% e il 57,4% hanno raggiunto la remissione clinica e sono stati liberi da corticosteroidi a W152 per NRI, mNRI e OC, rispettivamente (Figura). Le percentuali di risposta per i responder e i remitters alla W52 per la risposta clinica, la remissione sintomatica, la remissione endoscopica e l'HEMR sono anch'esse mostrate nella Figura.

Nella popolazione di sicurezza (N=150), 116 (77,3%) pazienti hanno manifestato TEAE, con 9 (6,0%) che hanno manifestato TEAE gravi. Si sono verificati 15 (10,0%) SAE, con 1 (0,7%) decesso dovuto a polmonite da COVID-19, e 11 (7,3%) interruzioni a causa di AE.

Mirikizumab dimostra un'efficacia sostenuta fino a W152 nei pazienti con UC refrattari all'induzione iniziale e che hanno ricevuto un'induzione prolungata, senza nuovi problemi di sicurezza.

 

Bibliografia
1.Sands BE, D'Haens G, Clemow DB et al. Three-Year Efficacy and Safety of Mirikizumab Following 152 Weeks of Continuous Treatment for Ulcerative Colitis: Risultati dello studio di estensione in aperto LUCENT-3. Inflammatory Bowel Diseases 2024; izae253.
2.D'Haens G, Higgins PDR, Peyrin-Biroulet L et al. Induzione estesa e indicatori prognostici di risposta nei pazienti trattati con Mirikizumab con colite ulcerosa da moderatamente a gravemente attiva negli studi LUCENT. Malattie infiammatorie intestinali 2024; izae004.
3.Sands BE, D'Haens G, Clemow DB et al. Two-Year Efficacy and Safety of Mirikizumab Following 104 Weeks of Continuous Treatment for Ulcerative Colitis: Risultati dello studio di estensione in aperto LUCENT-3. Malattie infiammatorie intestinali 2024; izae024.

I miglioramenti precoci dei sintomi predicono la successiva risposta clinica e la remissione alla settimana 12 per i pazienti con colite ulcerosa trattati con mirikizumab nello studio LUCENT-1

Mirikizumab, un anticorpo monoclonale interleuchina-23 diretto da p19, è efficace nell'indurre la remissione clinica alla settimana 12 e nel mantenere la remissione clinica fino a 3 anni in pazienti con colite ulcerosa (UC) da moderatamente a gravemente attiva (LUCENT-1; LUCENT-2; LUCENT-3). ^{1, 2} In questa sede gli autori (S.W, Schreiber et al.) hanno stabilito se la risposta precoce ai sintomi predice la risposta clinica e la remissione clinica al termine dell'induzione.

Sono state utilizzate curve caratteristiche operative del ricevitore (ROC) per valutare se il miglioramento sintomatico dei pazienti LUCENT-1 (risposta sintomatica ≥ 30% della frequenza delle feci e del sanguinamento rettale) a W2, W4, W6 e W8, in risposta alla terapia con mirikizimab, predice W12, la remissione clinica e la risposta clinica. Sensibilità, specificità, valore predittivo positivo (PPV) e valore predittivo negativo (NPV) sono stati utilizzati per valutare il valore predittivo, mentre l'area sotto la curva ROC (AUC) ha fornito la prevedibilità complessiva. Il PPV è stato definito come la percentuale di pazienti con risposta clinica e remissione a W12 dopo aver ottenuto un miglioramento del punteggio sintomatico rispetto al basale. NPV è stato definito come la percentuale di pazienti senza risposta clinica (o remissione clinica) a W12 dopo aver ottenuto un miglioramento dei sintomi rispetto al basale. L'indice di Youden, definito come sensibilità + specificità - 1, è stato utilizzato per identificare la soglia di predizione ottimale.

Una percentuale significativamente maggiore di pazienti trattati con mirikizumab ha ottenuto un miglioramento dei sintomi rispetto al placebo già a W2 e fino a W12 (Figura 1). L'analisi della curva ROC del miglioramento sintomatico nel tempo rispetto alla remissione clinica a W12 ha mostrato una crescente prevedibilità da W2 (66%) e W4 (76%), a W6 (79%) e W8 (78%). Sono state osservate previsioni simili di miglioramento sintomatico da W2 (69%), W4 (78%), W6 (82%) e W8 (83%) rispetto alla risposta clinica W12 (Figura 2). Già a W2, i pazienti con un miglioramento sintomatico ≥30% rispetto al basale avevano un NPV dell'83% e il NPV raggiungeva il 90%, il 97% e il 96%, rispettivamente a W4, W6 e W8 per il raggiungimento della remissione clinica a W12.

I pazienti trattati con mirikizumab per l'induzione hanno ottenuto una risposta sintomatica significativamente maggiore o un miglioramento dei sintomi maggiore (≥30%) rispetto al placebo già a W2. Un miglioramento minimo del 30% nei punteggi sintomatici a W4 e W6 potrebbe fornire una previsione ottimale per la risposta clinica e la remissione clinica a W12. È necessario condurre ulteriori studi per valutare il valore di queste soglie.

Bibliografia
1.D'Haens G, Dubinsky M, Kobayashi T, et al. Mirikizumab come terapia di induzione e mantenimento per la colite ulcerosa [la correzione pubblicata appare in N Engl J Med. 2023 Aug 24;389(8):772. doi: 10.1056/NEJMx230004]. N Engl J Med. 2023;388(26):2444-2455. doi:10.1056/NEJMoa2207940
2.Sands BE, D'Haens G, Clemow DB, et al. Efficacia e sicurezza a tre anni di Mirikizumab dopo 152 settimane di trattamento continuo per la colite ulcerosa: Risultati dello studio di estensione in aperto LUCENT-3. Inflamm Bowel Dis. Pubblicato online il 25 ottobre 2024. doi:10.1093/ibd/izae253

Dati real-world di Mirikizumab nella terapia di induzione e mantenimento della colite ulcerosa

Mirikizumab, un anticorpo monoclonale IgG4 umanizzato che lega la subunità p19 dell'interleuchina 23, è stato approvato per la terapia della colite ulcerosa dal maggio 2023. Gli studi di fase 3 hanno dimostrato un'efficacia significativa nell'indurre e sostenere la remissione clinica in pazienti con colite ulcerosa attiva da moderata a grave.

Tutti i pazienti con colite ulcerosa attiva che hanno iniziato la terapia di induzione con Mirikizumab presso il nostro ambulatorio tra luglio 2023 e giugno 2024 sono stati analizzati retrospettivamente con un periodo di follow-up fino a ottobre 2024. Sono stati esclusi i pazienti con terapia con prednisolone superiore a 20 mg, assunzione di loperamide o deviazione dal periodo di applicazione clinica standard.
Gli endpoint primari sono stati definiti come il raggiungimento della remissione clinica dopo il completamento dell'induzione endovenosa (alle settimane 12, 16 o 24) e il mantenimento della remissione clinica in qualsiasi momento tra la settimana 8 e la settimana 49 dopo l'inizio dell'applicazione sottocutanea. Gli endpoint secondari includevano i tassi di remissione clinica e di ricaduta nei pazienti precedentemente trattati con Ustekinumab, un anticorpo monoclonale che ha come bersaglio la subunità p40 dell'interleuchina-12 e -23.

Un totale di 40 pazienti ha iniziato la terapia di induzione con Mirikizumab e 23 hanno soddisfatto i criteri di inclusione. Diciassette pazienti sono stati osservati nel periodo di mantenimento. Dopo il completamento dell'induzione, 20 dei 23 pazienti (87,0%) hanno raggiunto la remissione clinica. Tra questi, 12 (60,0%) erano stati precedentemente trattati con Ustekinumab. Durante il periodo di mantenimento, 6 pazienti su 17 (35,3%) hanno avuto una ricaduta, di cui 5 (83,3%) erano stati precedentemente trattati con Ustekinumab. Nel sottogruppo Ustekinumab, 5 pazienti su 10 (50,0%) hanno avuto una ricaduta dopo aver raggiunto inizialmente la remissione clinica.

Mirikizumab è una terapia efficace nei pazienti con colite ulcerosa attiva, compresi quelli che hanno avuto una precedente perdita di risposta alla terapia con Ustekinumab. I pazienti con una precedente terapia con Ustekinumab hanno mostrato un tasso più elevato di ricadute durante la fase di mantenimento.

Mirikizumab dimostra rapidi miglioramenti nella gravità dell'urgenza intestinale, nella frequenza dell'urgenza intestinale e nel tempo di rinvio delle feci nei pazienti con colite ulcerosa moderatamente-gravemente attiva: risultati ad interim a 12 settimane dello studio di fase 3b LUCENT-URGE

L'urgenza intestinale (BU) è un sintomo comune, poco riconosciuto e debilitante tra i pazienti con colite ulcerosa (UC). LUCENT-URGE è uno studio di Fase 3b, in aperto, a braccio singolo, della durata di 28 settimane (W), condotto su adulti con UC da moderatamente a gravemente attiva e BU (Urgency Numeric Rating Scale [UNRS] ≥3) al basale trattati con mirikizumab (MIRI). La BU è stata valutata utilizzando la UNRS¹ convalidata e 2 nuove valutazioni della BU: Frequenza delle feci (BUF) e Tempo di rinvio delle feci (SDT). Queste 3 misure di BU (UNRS, BUF, SDT) e gli endpoint clinici forniscono una comprensione più completa della BU e dell'impatto del trattamento MIRI. Gli autori (S. Danese et al.) riportano qui i risultati dell'analisi ad interim della W12.

I pazienti sono stati trattati con MIRI 300 mg per via endovenosa (IV) a W 0, 4 e 8, seguiti da 200 mg per via sottocutanea a W12 e ogni 4 settimane fino a W28. L'endpoint primario, la gravità della BU (UNRS) a W12, è stato valutato in base alla variazione rispetto al basale. Il miglioramento della BUF è stato valutato in base alla variazione rispetto al basale a W12. La SDT è stata riportata in minuti e classificata come (4) Grave: <1 min; (3) Moderata-grave: 1-2 min; (2) Moderata: 2-5 min; (1) Lieve: 5-15 min; (0) Nessuno: ≥15 minuti.

Sono stati arruolati 172 pazienti provenienti da 8 Paesi. Al basale, la media (± deviazione standard [SD]) del punteggio Mayo modificato [MMS]) era di 6,8±1,3; il 64% dei pazienti aveva un'attività di malattia grave (MMS 7-9), la durata media dell'UC era di 8,0±8,2 anni, il punteggio medio UNRS era di 6,9 ±1,6, il BUF medio era di 6,9±3,7. UNRS, BUF e SDT sono migliorati dal basale alla W12 . A W12, il 63% dei pazienti ha ottenuto una risposta clinica e il 44% ha ottenuto sia una risposta clinica che un miglioramento clinicamente significativo dell'UNRS (diminuzione di ≥3 punti). Le correlazioni tra UNRS e BUF e tra UNRS e SDT al basale, a W12 e alla variazione di W12 rispetto al basale erano di entità simile (coefficiente di correlazione di Spearman: 0,43-0,68). Il profilo di sicurezza di MIRI osservato in LUCENT-URGE era coerente con quello precedentemente riportato.

Nei pazienti con UC moderatamente-gravemente attiva e BU, MIRI ha dimostrato un miglioramento delle misure della BU con una riduzione di oltre il 50% della BUF dopo 12W di trattamento. Selezionare i pazienti con urgenza e mirare al miglioramento della BU è una strategia innovativa per valutare la risposta alla terapia per l'UC. Associazioni più ampie tra BU e qualità della vita, sintomi dell'UC, risultati istopatologici e dati di espressione genica saranno esplorate al completamento dello studio W28 LUCENT-URGE.

Bibliografia
1.Dubinsky MC, Shan M, Delbecque L, et al. Psychometric evaluation of the Urgency NRS as a new patient-reported outcome measure for patients with ulcerative colitis. J Patient Rep Outcomes 2022; 6(1): 114.