NEUROLOGIA

Efficacia dell'AbobotulinumtoxinA negli adulti con spasticità degli arti inferiori: i risultati principali dello studio osservazionale AboLiSh

Sebbene l'efficacia e la sicurezza dell'abobotulinumtoxinA (aboBoNT-A) nel ridurre la spasticità degli arti inferiori siano state stabilite in studi clinici controllati, vi sono scarse informazioni sul raggiungimento degli obiettivi clinici nella vita reale.

In questo studio prospettico, longitudinale (16 mesi), osservazionale (NCT04050527) il prof. Esquenai e il suo gruppo esplora l'utilizzo e l'efficacia nel mondo reale di aboBoNT-A per la spasticità degli arti inferiori.

Pazienti adulti ambulatoriali (≥18 anni) con spasticità unilaterale degli arti inferiori (in grado di compiere ≥5 passi con o senza assistenza) sono stati trattati in conformità con le linee guida di prescrizione locale per raggiungere obiettivi di trattamento individualizzati.

L'endpoint primario era il raggiungimento dell'obiettivo come valutato utilizzando il T score cumulativo (medio) Goal Attainment Scaling-Leg (GAS-leg), per tutti i cicli di trattamento di ciascun paziente.

Sono stati arruolati in totale 430 partecipanti provenienti da 9 Paesi, di cui 384 (n = 255 maschi/n = 129 femmine, età media ± SD 53,9 ± 13,8 anni) sono stati sottoposti a ≥1 ciclo di iniezioni di BoNT-A e hanno avuto ≥1 valutazione GAS (popolazione di efficacia). Complessivamente, i partecipanti sono stati sottoposti a una mediana di 5 [1-6] cicli di iniezioni agli arti inferiori durante i 16 mesi di follow-up; la mediana [Q] è stata di 5 [Q] follow-up; l'intervallo mediano [Q1,Q3] di iniezione è stato di 17,0 [14,7,18,4] settimane.

Circa i due terzi dei pazienti (65,9%) hanno ricevuto anche un trattamento per la spasticità degli arti superiori. I pazienti hanno generalmente raggiunto gli obiettivi previsti nel corso di cicli ripetuti; il punteggio medio [95% CI] GAS-gamba T al basale era di 38,0 [37,7, 38,3] e il T score medio cumulativo GAS-gamba a 16 mesi era di 48.2 [47.4, 48.9] (variazione media dal basale di 9.9 [9.1,10.7]).

I pazienti che erano stati iniettati senza guida all'iniezione al basale avevano una probabilità significativamente inferiore di raggiungere i loro obiettivi rispetto a quelli in cui è stata utilizzata una guida (odds ratio: 0.38 [0.25, 0.58], P < 0.0001). I pazienti trattati in concomitanza per la spasticità degli arti superiori avevano maggiori probabilità di raggiungere i loro obiettivi rispetto a quelli a cui era stata iniettato solo l'arto inferiore (odds ratio: 2,3 [1,3, 4,3], P = 0,005).

Complessivamente, 56 (13,5%) pazienti hanno riportato ≥1 evento avverso, di cui 6 pazienti (1,4%) hanno avuto un evento avverso possibilmente/probabilmente correlato al trattamento.

Questo studio internazionale fornisce prove del beneficio di cicli ripetuti di aboBoNT-A per la spasticità degli arti inferiori, dimostra l'importanza di appropriate tecniche di guida per l'iniezione e indica il beneficio del trattamento dell'arto superiore in combinazione con l'arto inferiore, quando clinicamente indicato.

L’azione della BoNT al di là dei neuroni

Le neurotossine botuliniche (BoNT), soprattutto quelle di tipo A, sono ampiamente utilizzate nella pratica clinica: mostrano diverse applicazioni terapeutiche che spaziano dai disturbi neurologici e muscolari, alle condizioni dermatologiche e alla gestione del dolore.

Oltre al suo ruolo canonico di inibizione del rilascio di acetilcolina alla giunzione neuromuscolare, l'azione di BoNT-A si estende al sistema nervoso e blocca il rilascio di altri neurotrasmettitori. Questo effetto diffuso deriva dalla sua capacità di inibire il rilascio vescicolare che potenzialmente coinvolge tutte le molecole rilasciate attraverso questo meccanismo.

Perché BoNT-A1 possa esercitare la sua azione, le cellule devono soddisfare condizioni specifiche, tra cui la presenza del recettore proteico SV2 (glicoproteina 2 delle vescicole sinaptiche) e, secondo recenti evidenze, anche Syt1 (synaptotagmin 1), la proteina bersaglio SNAP 25 e l'attività secretoria vescicolare.

Storicamente, si riteneva che la BoNT-A avesse come bersaglio esclusivo i neuroni, ma studi incentrati sul sistema nervoso periferico hanno rivelato la sua influenza sulle cellule di Schwann, favorendo la rigenerazione in condizioni di lesione nervosa.
Il trasporto retrogrado assonale permette a BoNT-A, iniettato perifericamente, di raggiungere aree oltre il sito di iniezione, compreso il midollo spinale, dove sembra influenzare gli astrociti in modo più significativo rispetto ai neuroni. Questi risultati indicano che la BoNT-A potrebbe avere un impatto anche sulle cellule gliali, sia a livello periferico che centrale.

In particolare, gli astrociti sono stati identificati come cellule secretorie capaci di vescicolare, con sottopopolazioni specifiche che rilasciano glutammato ed esprimono i recettori SV2 e Syt1. recettori SV2 e Syt1 sui terminali glutammatergici.

Inoltre, gli astrociti sono ricchi di varie proteine SNARE (recettore della proteina di attaccamento del fattore solubile N-etilmaleimide), tra cui SNAP 25.

Studi recenti hanno dimostrato la riparazione delle connessioni nervose e il recupero dell'attività motoria dopo la somministrazione di BoNT-A in un modello murino di lesione del midollo spinale, mostrando il potenziale per trattamenti innovativi nel campo della neurologia e non solo.

In presenza di lesione del midollo spinale, una fase secondaria insorge come conseguenza del trauma iniziale e di una serie di eventi dannosi, tra cui l'eccitotossicità caratterizzata da un eccessivo rilascio di glutammato e la formazione di una cicatrice gliale orchestrata dagli astrociti. L'eccitotossicità porta alla demolizione cellulare sostenuta, colpendo i neuroni e gli oligodendrociti apparentemente non interessati, sia vicino che lontano dal sito della lesione, dando inizio a una progressiva neurodegenerazione.

Inizialmente funzionante come meccanismo di difesa per limitare il danno, la cicatrice gliale si trasforma in una barriera fisica e ostacola la riconnessione dei nervi sopra e sotto il sito della lesione. Gli astrociti svolgono un ruolo centrale in entrambi i fenomeni.
La somministrazione di BoNT-A, efficace per due mesi, ha ridotto i livelli di glutammato e ha modulato l'iperreattività astrocitaria e l'infiammazione. Questo effetto crea un ambiente favorevole che promuove i processi rigenerativi all'interno del midollo spinale.

Osservazioni recenti suggeriscono che la BoNT-A può anche svolgere un ruolo nel promuovere la mielinizzazione. I primi studi a livello periferico hanno rivelato che, al momento di entrare nelle cellule di Schwann durante la degenerazione walleriana, la tossina accelera il processo di rimielinizzazione. Sebbene gli oligodendrociti del sistema nervoso centrale non siano identici alle loro controparti periferiche, l'effetto della tossina sulla mielinizzazione è degno di nota.

In un modello di lesione del midollo spinale si è osservato che la somministrazione della tossina preserva gli oligodendrociti dall'apoptosi e aumenta la produzione di mielina. Esperimenti in vitro hanno dimostrato che la BoNT-A facilita la differenziazione delle cellule precursori degli oligodendrociti in un fenotipo maturo. Sebbene il meccanismo esatto non sia ancora chiaro, la BoNT-A agisce anche sulla microglia inducendola ad adottare un fenotipo anti-infiammatorio.

Questi risultati suggeriscono una via promettente per cui BoNT-A potrebbe essere utile per correggere il comportamento gliale anormale associato ai disturbi neurodegenerativi progressivi.

Profilo di sicurezza ed efficacia dell'abobotulinumtoxinA ad alte dosi nella spasticità degli adulti

Un numero crescente di evidenze suggerisce che il trattamento con la neurotossina botulinica di tipo A (BoNT-A) rappresenta l’approccio gold standard per la spasticità focale e per diversi altri disturbi neurologici. Dal 1989 la BoNT-A ha dimostrato di essere sicura ed efficace per ridurre la spasticità post-ictus, con una bassa prevalenza di complicazioni ed eventi avversi.

L'abobotulinumtoxinA (aboBoNT-A) è stata approvata dalla Food and Drug Administration (FDA) statunitense nel 2009 per la distonia cervicale e nel 2015 per gli adulti con spasticità degli arti superiori. Ha ricevuto estensioni del label per spasticità degli arti inferiori nei bambini e negli adulti, rispettivamente nel 2016 e nel 2017 e per la spasticità degli arti superiori nei bambini nel 2019. AboBoNT-A è approvato anche in Europa per la spasticità degli arti superiori e inferiori.

La dose massima approvata non deve superare le 1500 unità (U) nella spasticità degli adulti. Con la crescente evidenza che dosi più elevate di onabotulinumtoxinA2 e di incobotulinumtoxinA vengono utilizzate in contesti reali, c'è ancora poca esperienza condivisa sull'uso di dosi elevate di aboBoNT-A in pazienti adulti. E’ stato pubblicato solo uno studio che riporta l'uso di aboBoNT-A ad alte dosi in pazienti con spasticità post-ictus.

Il gruppo della prof.ssa Cinone ha analizzato retrospettivamente l'efficacia e la sicurezza della somministrazione di dosi più elevate di aboBonT-A (fino a 2000 U) in 51 pazienti adulti affetti da gravi disturbi di spasticità derivanti da varie condizioni. Spasticità, disabilità ed efficacia riferita dal paziente sono state valutate dopo 30 e 90 giorni. La sicurezza è stata valutata in termini di eventi avversi su una scala semiquantitativa (0 = nessun effetto avverso; 1 = lieve; 2 = moderato; 3 = effetti avversi gravi; 4 = pericolo di vita).

Dopo 30 giorni di follow-up, si è registrata una forte riduzione della spasticità, misurata con la Modified Ashworth Scale (MAS). Questi effetti sono stati osservati al follow-up di 90 giorni. Non sono stati segnalati effetti avversi severi di qualsiasi grado.

I risultati di questa indagine preliminare suggeriscono che dosi più elevate di aboBoNT-A (>1500 U) sono efficaci nel ridurre il tono muscolare. L'aboBoNT-A è risultato sicuro e nessun paziente ha riportato eventi avversi.