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Nivolumab (NIVO) più relatlimab con chemioterapia a base di platino (PDCT) vs NIVO + PDCT come trattamento (tx) di prima linea (1L) per NSCLC in stadio IV o ricorrente: Risultati dello studio randomizzato di fase II RELATIVITY-104

PD-1 e LAG-3 (checkpoint immunitari up-regolati nel NSCLC) inibiscono la funzione delle cellule T effettrici e promuovono la disfunzione delle cellule T. NIVO 480 mg + relatlimab (RELA, un anticorpo umano che blocca LAG-3) 160 mg Q4W hanno migliorato significativamente la PFS rispetto a NIVO nel melanoma avanzato, portando all'approvazione regolatoria. Nicolas Girard e il suo gruppo riportano in questo Late Breaking abstract i risultati di RELATIVITY-104, il primo studio randomizzato di fase 2 che valuta un regime contenente un anticorpo bloccante LAG-3 come trattamento 1L per il NSCLC metastatico.

Erano eleggibili adulti con NSCLC in stadio IV/recidivante precedentemente non trattato, ECOG PS ≤ 1 e nessuna mutazione target. La Parte 1 ha valutato la sicurezza di NIVO 360 mg + RELA 360 mg/720 mg + PDCT Q3W. Nella Parte 2, i pazienti sono stati randomizzati 1:1 (stratificati per espressione di PD-L1, istologia, ECOG PS) a NIVO 360 mg + RELA 360 mg + PDCT o NIVO 360 mg + PDCT Q3W; l'ORR per BICR era l'endpoint primario. Gli endpoint secondari comprendevano PFS per BICR, ORR/PFS per sottogruppi di biomarcatori e sicurezza.

Nella Parte 1 (n = 159), sono state dimostrate la sicurezza e l'efficacia di NIVO + RELA (entrambe le dosi) + PDCT. Nella Parte 2 (n = 309; follow-up mediano: 10,7 mo), l'ORR ha favorito NIVO + RELA 360 mg + PDCT (51,3%) vs NIVO + PDCT (43,7%); il mDOR (90% CI) è stato di 10,1 mo (7,4-non raggiunto [NR]) vs 9,1 mo (6,7-13,4); l'HR della PFS (90% CI) è stato di 0,88 (0,71-1,11). I benefici in termini di ORR e PFS sono stati osservati in sottogruppi prespecificati (es. PD-L1 ≥ 1%, istologia NSQ). I dati sulla OS sono immaturi. NIVO + RELA 360 mg + PDCT ha mostrato un profilo di sicurezza gestibile; i tassi di TRAE di grado 3-4 sono stati del 54% contro il 55% e i TRAE che hanno portato al decesso sono stati del 3,8% contro il 3,4% per NIVO + RELA 360 mg + PDCT contro NIVO + PDCT nella seconda parte.

In questo studio testa a testa proof-of-concept di fase 2, NIVO + RELA 360 mg + PDCT ha dimostrato un migliore beneficio clinico rispetto a NIVO + PDCT, in particolare nei sottogruppi pre-specificati PD-L1 ≥ 1% e NSQ. Sono giustificate ulteriori indagini di fase 3. Tabella.

Analisi ad interim di GALAXIES Lung-201: Studio di fase II, randomizzato, in aperto, su piattaforma, di belrestotug più dostarlimab in pazienti (pts) con carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) localmente avanzato/metastatico (LA/M) ad alto contenuto di PD-L1 (TPS w>/=50%) non trattato in precedenza

Meno del 50% dei pazienti con NSCLC non resecabile LA/M PD-L1 high risponde all'immunoterapia (IO) 1L, rendendo necessari nuovi approcci terapeutici [1-3]. GALAXIES Lung-201 è uno studio di Fase 2, in aperto, randomizzato, che valuta nuove combinazioni di IO, tra cui belrestotug (anti-TIGIT) + dostarlimab (anti-PD-1) in NSCLC LA/M ad alto PD-L1 precedentemente non trattati. Il lavoro è stato presentato da David Spigel come Late Breaking abstract.

Pazienti con NSCLC LA/M non trattato in precedenza, non resecabile, con PD-L1 elevato (punteggio positivo del tumore [TPS] >/=50% confermato localmente o centralmente tramite DAKO 22C3 [solo locale] o VENTANA SP263). I pazienti affetti da NSCLC LA/M senza mutazioni attivabili sono stati randomizzati a dostarlimab 500 mg da solo o con belrestotug (sottostudio 1) a 100 mg (A), 400 mg (B) o 1000 mg (C) ogni 3 settimane fino a progressione della malattia, tossicità intollerabile o morte. L'endpoint primario è il tasso di risposta obiettiva (ORR) secondo RECIST 1.1 in base alla valutazione dello sperimentatore.

Alla data di chiusura dei dati (7 giugno 2024), 32, 30, 32 e 30 pazienti in dostarlimab, A, B e C sono stati inclusi in questa analisi ad interim (IA) di follow-up (FU) sull'efficacia e la sicurezza preliminari (popolazione intent-to-treat modificata definita come >/=5,6 mesi FU). La FU globale mediana è stata di 7,3 mesi e il 65% dei pazienti è ancora in corso. A, B e C hanno presentato un ORR maggiore e una maggiore incidenza di eventi avversi correlati al trattamento (TRAE) di grado (Gr) 3+, considerati gestibili, rispetto a dostarlimab. Tabella.

1. Reck M, et al. J Clin Oncol 2021;39:2339–49
2. Leonetti A. Eur J Cancer 2024;202:114006
3. Guo H, et al. Medicine 2024;103:e36861.

Amivantamab più chemioterapia vs chemioterapia nel carcinoma polmonare non a piccole cellule avanzato mutato in EGFR dopo progressione della malattia con osimertinib: Secondo interim di sopravvivenza globale da MARIPOSA-2

Nello studio di fase 3 MARIPOSA-2, amivantamab (ami)-chemioterapia (chemio; carboplatino/pemetrexed), che ha visto come primo autore Sanjay Papat, ha mostrato una sopravvivenza libera da progressione (PFS) superiore rispetto alla chemio nei pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) EGFR-mutante in stadio avanzato dopo progressione della malattia con osimertinib (osi; HR, 0,48; 95% CI, 0,36-0,64; P<0,001). Alla prima analisi ad interim (IA) della sopravvivenza globale (OS; follow-up mediano: 8,7 mo), è stato osservato un trend favorevole per l'ami-chemo rispetto alla chemio (HR, 0,77; 95% CI, 0,49-1,21). Sono riportati i risultati della seconda IA (IA2) di OS e post-progressione.

MARIPOSA-2 ha arruolato pazienti con NSCLC avanzato mutante per EGFR (Ex19del/L858R) post-osi. L'endpoint primario era la PFS. L'IA2 di OS era prespecificato per verificarsi quando veniva osservato il ~75% degli eventi totali di OS. La OS doveva essere valutata con un'alfa a 2 lati di 0,0142 (approccio di spesa alfa di O'Brien-Fleming implementato dal metodo Lan-DeMets). Altri endpoint erano il tempo all'interruzione del trattamento (TTD), il tempo alla terapia successiva (TTST) e la PFS dopo la prima terapia successiva (PFS2).

All'IA2 sono stati osservati 208 eventi di OS in entrambi i bracci. Dopo un follow-up mediano di 18,1 mo (cutoff clinico: 26-apr-2024), la OS è risultata numericamente migliore per l'amio-chemioterapia rispetto alla chemioterapia (mediana, 17,7 vs 15,3 mo; HR, 0,73; 95% CI, 0,54-0,99; P=0,039), ma non ha raggiunto la soglia di significatività pre-specificata. A 18 mesi, il 50% contro il 40% dei pazienti era vivo con l'ami-chemioterapia rispetto alla chemioterapia. Il beneficio in termini di OS dell'ami-chemio rispetto alla chemioterapia è stato generalmente coerente tra i sottogruppi predefiniti. La PFS2 è stata significativamente prolungata per l'ami-chemioterapia rispetto alla chemioterapia (mediana, 16,0 vs 11,6 mesi; HR, 0,64; 95% CI, 0,48-0,85; P=0,002) ed è migliorata nel tempo, a sostegno dei risultati sulla OS. Il TTD e il TTST sono stati significativamente prolungati a favore dell'ami-chemio. Tabella.

L'Ami-chemo ha migliorato numericamente la OS e ha prolungato significativamente gli esiti post-progressione rispetto alla chemioterapia in NSCLC post-osi EGFR-mutante, avanzato.

Meccanismi di resistenza acquisita ad amivantamab più lazertinib in prima linea rispetto a osimertinib in pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule avanzato mutante per EGFR: Un'analisi precoce dallo studio di fase III MARIPOSA

Nello studio di fase 3 MARIPOSA, amivantamab più lazertinib (ami+laz) in prima linea ha migliorato significativamente la sopravvivenza libera da progressione rispetto a osimertinib (osi) nei pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) avanzato mutante per EGFR; hazard ratio, 0,70; P<0,001). La C797S e l'amplificazione di MET (METamp) sono i meccanismi di resistenza più comuni all'osi, che amivantamab colpisce. Gli autori (Benjamin Besse et al.) riportano i meccanismi di resistenza acquisiti per i pazienti con progressione della malattia in prima linea con ami+laz vs osi.

Un totale di 858 pazienti con NSCLC localmente avanzato/metastatico naïve al trattamento e mutante per EGFR (Ex19del/L858R) sono stati randomizzati in modo uniforme a ricevere ami+laz o osi. Campioni di sangue accoppiati sono stati raccolti al basale e al termine del trattamento (EOT; definito come progressione della malattia/interruzione del trattamento o entro 90 giorni dall'interruzione) per l'analisi del DNA tumorale circolante (ctDNA) rilevabile mediante sequenziamento di nuova generazione (Guardant 360 CDx). Tutti i valori P sono nominali.

Tra i pazienti che hanno interrotto il trattamento, 113/215 (53%) per ami+laz e 140/252 (56%) per osi avevano dati di ctDNA corrispondenti al basale e all'EOT. Un numero significativamente inferiore di pazienti trattati con ami+laz rispetto a quelli trattati con osi presentava mutazioni di resistenza acquisite di METamp (4,4% vs 13,6%; P=0,017) o di altri EGFR (C797S, L718X, G724X) (0,9% vs 7,9%; P=0,014). L'incidenza di mutazioni di resistenza TP53 acquisite è stata numericamente inferiore per ami+laz vs osi (9,7% vs 12,9%). Anche le mutazioni di resistenza alla perdita di funzione (LOF) di TP53/RB1, che sono associate alla trasformazione a piccole cellule, erano numericamente inferiori per ami+laz rispetto a osi (0,9% vs 2,9%). Non sono state osservate differenze significative tra le altre vie di resistenza per ami+laz e osi. I profili di resistenza completi saranno condivisi durante la riunione.

Ami+laz ha presentato tassi significativamente più bassi di alterazioni della resistenza a EGFR e MET, con tendenze a tassi più bassi di mutazioni della resistenza a TP53 e perdita di RB1 rispetto a osi. Questi risultati iniziali suggeriscono che ami+laz in prima linea sta cambiando la biologia della resistenza acquisita e dimostrano una chiara prova di meccanismo con una potente inibizione della resistenza attraverso le vie di EGFR e MET.

Risultati di sopravvivenza a 10 anni dallo studio di fase III CheckMate 067 di nivolumab più ipilimumab nel melanoma avanzato

Nello studio CheckMate 067 è stato dimostrato un miglioramento della sopravvivenza con nivolumab più ipilimumab (NIVO + IPI) o con il solo NIVO contro IPI nei pazienti con melanoma avanzato. Ora il gruppo di James Larkin fornisce i risultati finali del CheckMate 067 (f/u minimo 10 anni), il più lungo riportato in uno studio di fase 3 di una terapia basata sulla morte programmata (PD)-1 per qualsiasi tipo di tumore.

I pazienti con melanoma avanzato non trattato (N = 945) sono stati assegnati in maniera casuale 1:1: 1 e stratificati per stato del PD-ligando (L)1, stato di mutazione BRAF e stadio delle metastasi a ricevere NIVO (1 mg/kg) + IPI (3 mg/kg) Q3W per 4 dosi, seguito da NIVO (3 mg/kg) Q2W; NIVO (3 mg/kg) Q2W + placebo; o IPI (3 mg/kg) Q3W per 4 dosi + placebo fino a progressione o tossicità inaccettabile. Gli endpoint co-primari erano OS e PFS con NIVO + IPI o NIVO contro IPI; la sopravvivenza specifica per il melanoma (MSS) era un endpoint esplorativo.

Dopo un periodo minimo di 10 anni, la OS mediana è stata di 71,9 settimane con NIVO + IPI, 36,9 settimane con NIVO e 19,9 settimane con IPI. Gli HR di OS sono stati 0,53 (95% CI, 0,44-0,65) con NIVO + IPI contro IPI e 0,63 (0,52-0,76) per NIVO contro IPI, e il beneficio è stato coerente tra i sottogruppi (compresa l'espressione di PD-L1 e lo stato di mutazione BRAF). La MSS mediana non è stata raggiunta (NR) con NIVO + IPI (> 120 mo), 49,4 mo con NIVO e 21,9 mo con IPI. Nei pazienti che hanno avuto una PFS per ≥ 3 anni, i tassi di MSS a 10 anni sono stati del 96% con NIVO + IPI, del 97% con NIVO e dell'88% con IPI. Solo 8 pazienti, 4 nel braccio NIVO + IPI e 4 nel braccio NIVO, sono progrediti oltre i 60 mesi di f/u. Per i pazienti del braccio NIVO + IPI che hanno interrotto il trattamento durante l'induzione a causa di un evento avverso correlato al trattamento, i tassi di OS a 10 anni erano uguali a quelli del gruppo ITT (43%) e i tassi di MSS erano simili (50% contro 52%). Tabella.

I risultati finali di CheckMate 067 continuano a dimostrare un beneficio di sopravvivenza sostenuto e a lungo termine in tutti i sottogruppi nei bracci contenenti NIVO, sottolineando come gli inibitori del checkpoint abbiano trasformato la prognosi a lungo termine dei pazienti con melanoma avanzato. Esiste ora un potenziale di cura nei pazienti che rispondono a questi trattamenti.

Nivolumab più ipilimumab e ASTX727 o nivolumab più ipilimumab nel melanoma metastatico resistente a PD-1: analisi primaria dello studio randomizzato di fase II NIBIT-ML1

Gli autori avevano dimostrato che l'agente ipometilante (HMA) guadecitabina (guad), un prodrug di decitabina (D), seguito da ipilimumab (I) è sicuro, con una promettente attività clinica e immuno-modulante nei pazienti (pts) con melanoma metastatico (Di Giacomo, CCR 2019; Noviello, Nature Comm 2023). Per esplorare ulteriormente l'attività dell'HMA in combinazione con l'ICI, lo studio NIBIT-ML1, condotto dal gruppo di Anna Di Giacomo, ha esaminato l'efficacia di guadecitabina più I+nivolumab (I+N) in pazienti con MM o NSCLC resistenti a PD-1/PDL-1. Gli autori riportano i risultati della fase Run-in e della fase I della coorte MM.

Il NIBIT-ML1, uno studio randomizzato, non comparativo, multicentrico, di fase II (disegno ottimale Simon a due stadi), in pazienti con MM non resecabile in stadio III/IV (Coorte A) o NSCLC (Coorte B) con progressione confermata all'anti-PD-1/PDL-1, è stato concepito e condotto dalla Fondazione NIBIT; un SDMC ha esaminato i dati di sicurezza. Un emendamento ha sostituito il guad con ASTX727, una combinazione orale a dose fissa di D (20 mg) e cedazuridina (10 mg). Dopo uno studio di sicurezza Run-in e PK (6 pazienti), i pazienti sono stati randomizzati (1:1) a ASTX727 più I+N o a I+N. Con 1 o 2 OR nella fase I, lo studio sarebbe stato abbandonato per futilità. L'obiettivo primario è l'immuno(i)-ORR; secondari sono la sicurezza e la DCR.

Run-in: 6 pazienti con MM in stadio IV [4 maschi; età media 71 anni, 5/1 ECOG 0-1] hanno ricevuto guadecitabina (2 pazienti) o ASTX727 (4 pazienti) più I+N. Non si sono verificate DLT. Gli effetti collaterali al trattamento (TR) di qualsiasi grado (G) si sono verificati nel 100% dei pazienti, il 50% dei quali erano G3/4. Sono state osservate tre PR, 2 SD e 1 PD. Le esposizioni D (AUC media) dosate come ASTX727 da 20 mg e come guadecitabina da 80 mg (~45 mg/m2) sono risultate simili nelle analisi PK. Stadio I: 36 pazienti con MM in stadio III (3)/IV (33) [22 maschi; età media 62 anni, 33/3 ECOG 0-1], hanno ricevuto ASTX727 più I+N (ARM A) o I+N (ARM B). L'ORR è stato del 39% (1 CR, 6 PR) e del 17% (3 PR) rispettivamente nell'ARM A e nell'ARM B; la DCR è stata del 56% nell'ARM A e del 33% nell'ARM B. Entrambi gli ARM soddisfacevano il disegno di fase I di Simon. Senza tossicità sovrapposte, si è verificata 1 DLT nell'ARM A (sindrome da attivazione macrofagica G5). Le TRAE G si sono verificate nel 94% dei pazienti del braccio A e nel 100% di quelli del braccio B. Le TRAE G3/4 sono state del 72% e del 50% nei bracci A e B, mentre le irAE G3/4 sono state del 39% nel braccio A e del 44% nel braccio B. Sono in corso analisi integrate di multiomica.

Il trattamento con ASTX727 più I+N è fattibile, sicuro e con un'attività clinica significativa nei pazienti con MM refrattario a PD-1.

Modello di rischio per la sopravvivenza globale (OS) basato su esiti compositi riferiti dal paziente (PROs) in pazienti con NSCLC trattati con terapia di prima linea (1L) a base di cemiplimab

I PROs si sono dimostrati promettenti come fattori prognostici per la OS. La modellazione del rischio di OS basata su singole scale di PRO è stata precedentemente valutata in pazienti con NSCLC trattati con cemiplimab 1L ± chemioterapia in 2 studi di fase 3. In questo studio, gli autori (David Gandara et al.) hanno valutato ulteriormente la prognosi di OS basata su PRO. In questo studio, gli autori valutano ulteriormente un modello di rischio per la OS basato su una valutazione composita dei PRO.

I dati di EMPOWER-Lung 1 e EMPOWER-Lung 3 sono stati utilizzati per valutare l'associazione tra carico di PRO al basale e OS con un modello di rischio proporzionale di Cox stratificato per trattamento, istologia e livello di PD-L1. I PRO a scala singola (EORTC QLQ-C30 e LC13) sono stati valutati utilizzando l'HR per il valore prognostico; analogamente, sono stati valutati gli endpoint PRO compositi (basati sulla combinazione di 1 scala di funzionamento e 1 di sintomi). I PRO con HR più elevati nel confronto tra un alto e un basso carico di PRO sono considerati a più alto rischio di morte.

I 10 principali PRO compositi con il più alto rischio di morte includono combinazioni di scale di funzionamento (sociale, di ruolo e fisica) e selezionate scale di sintomi (dispnea, perdita di appetito e dolore da C30; dispnea e tosse da LC13) con valori P nominali <0,05 e HR ≥2; gli HR per i PRO compositi sono più alti di quelli per le singole scale PRO (Tabella). I pazienti con un PRO composito di alto funzionamento e basso carico sintomatologico hanno avuto una migliore OS rispetto a quelli con basso funzionamento e alto carico sintomatologico. Le analisi di Kaplan-Meier hanno ulteriormente dimostrato l'associazione tra PRO compositi e OS. Tabella.

Nei pazienti con aNSCLC trattati con una terapia a base di cemiplimab 1L, un modello di rischio di OS basato sui PRO basali ha dimostrato un maggiore valore prognostico dei PRO compositi, costituiti da una scala di funzionamento e da una scala di sintomi, rispetto a quelli basati su singole scale di PRO. Questi risultati suggeriscono l'utilità clinica dei PRO compositi per la valutazione del rischio di morte; ulteriori sviluppi e analisi dei PRO compositi per gli studi clinici potrebbero essere giustificati.