ONCOLOGIA

Nivolumab più cabozantinib (N+C) vs sunitinib (S) per il carcinoma a cellule renali avanzato (aRCC) precedentemente non trattato: Risultati finali dello studio CheckMate 9ER

N+C ha mostrato benefici significativi rispetto a S nella sopravvivenza libera da progressione (PFS), nella sopravvivenza globale (OS) e nel tasso di risposta obiettiva (ORR) per i pazienti (pts) con aRCC precedentemente non trattati nello studio di fase 3 CheckMate 9ER (N Engl J Med 2021; 384:829-41). Gli autori riportano i risultati finali dello studio con un follow-up a lungo termine (min, >5 anni), tra cui l'efficacia aggiornata nei pazienti intent-to-treat (ITT) e per rischio dell'International Metastatic RCC Database Consortium (IMDC), e la sicurezza.

I pazienti con RCC sono stati randomizzati a ricevere in prima linea N 240 mg ogni 2 settimane + C 40 mg QD o S 50 mg QD (4 settimane di ogni ciclo di 6 settimane) fino a progressione della malattia o tossicità inaccettabile (2 anni N max.). L'endpoint primario era la PFS secondo RECIST v1.1 con revisione centrale indipendente in cieco (BICR). Gli endpoint secondari comprendevano OS, ORR secondo RECIST v1.1 secondo BICR e sicurezza.

Il follow-up mediano è stato di 67,6 (range, 60,2-80,2) mesi. Nei pazienti ITT (N+C, n = 323; S, n = 328), la PFS ha favorito N+C vs S (hazard ratio [HR], 0,58 [95% CI, 0,49-0,70]). La PFS (mPFS) mediana (95% CI) è stata rispettivamente di 16,4 (12,5-19,3) vs 8,3 (7,0-9,7) mesi; i tassi di PFS a 60 mesi sono stati del 13,6% vs 3,6%. Anche la OS ha favorito N+C vs S (HR, 0,79 [95% CI, 0,65-0,96]). La OS (mOS) mediana (95% CI) è stata rispettivamente di 46,5 (40,6-53,8) vs 35,5 (29,2-42,8) mesi; i tassi di OS a 60 mesi sono stati del 40,9% vs 35,4%. L'ORR era maggiore con N+C vs S (55,7% vs 27,4%; risposta completa [CR], 13,9% vs 4,6%). I tassi di durata della risposta (DOR) a 60 mesi con N+C vs S sono stati rispettivamente 22,0% vs 10,0%. L'efficacia per gruppi di rischio IMDC è riportata nella tabella. In tutti i pazienti trattati (n = 320 per ciascun braccio), gli eventi avversi di qualsiasi grado (grado ≥ 3) correlati al trattamento si sono verificati nel 97,5% (67,8%) vs 93,1% (55,3%) con N+C vs S. Non si sono verificati nuovi decessi dovuti alla tossicità del farmaco in studio dall'ultimo blocco del database. Saranno presentate ulteriori analisi di sottogruppo.

In questo follow-up finale di CheckMate 9ER è stato osservato un beneficio di efficacia a lungo termine con N+C rispetto a S. Non sono stati rilevati nuovi segnali di sicurezza. I risultati continuano a sostenere N+C come standard di cura per l'aRCC non trattato in precedenza.

Risultati aggiornati dello studio di fase 2 LITESPARK-003 di belzutifan più cabozantinib in pazienti con carcinoma renale a cellule chiare (ccRCC) avanzato

Nello studio di fase 2 LITESPARK-003 (NCT03634540), belzutifan più cabozantinib ha mostrato attività antitumorale in pazienti con ccRCC avanzato che erano naïve al trattamento (coorte 1) o precedentemente trattati (coorte 2). Gli autori presentano i risultati aggiornati delle coorti 1 e 2 con un follow-up mediano di 34,4 mesi e 49,9 mesi, rispettivamente.

I pazienti eleggibili erano affetti da ccRCC avanzato o metastatico e con performance status ECOG pari a 0 o 1. La coorte 1 comprendeva pazienti senza precedenti terapie sistemiche. La coorte 2 comprendeva pazienti che avevano ricevuto in precedenza immunoterapia e ≤2 regimi sistemici. Le dosi iniziali per i pazienti di entrambe le coorti erano belzutifan 120 mg PO QD + cabozantinib 60 mg PO QD. L'end point primario era l'ORR secondo RECIST v1.1, valutato dallo sperimentatore. Gli end point secondari includevano DOR, PFS, OS e sicurezza.

Sono stati arruolati e trattati 50 pazienti nella coorte 1 e 52 pazienti nella coorte 2. L'ORR confermato è stato del 70% (PFS). L'ORR confermato è stato del 70% (95% CI, 55-82; 6 CRs, 29 PRs) nella coorte 1 e del 31% (95% CI, 19-45; 2 CRs, 14 PRs) nella coorte 2. Nella coorte 2, l'ORR è stato del 32% (95% CI, 16-52; 1 CR, 8 PR) nei pazienti che hanno ricevuto solo l'immunoterapia precedente (n = 28) e del 29% (95% CI, 13-51; 1 CR, 6 PR) nei pazienti che hanno ricevuto sia l'immunoterapia precedente che i TKI anti-VEGFR (n = 24). L'ORR in base al rischio IMDC e ai sottogruppi di carico tumorale basale è mostrato nella tabella. La DOR mediana è stata di 29,1 mesi (range, da 1,9+ a 47,4; + indica risposta in corso all'ultima valutazione) nella coorte 1 e di 30,4 mesi (range, da 4,2+ a 45,6) nella coorte 2. Circa il 62% dei responder nella coorte 1 e il 52% nella coorte 2 è rimasto in risposta per ≥24 mesi. La PFS mediana è stata di 30,3 mesi (95% CI, 19,4-non raggiunta) nella coorte 1 e di 13,8 mesi (95% CI, 9,2-19,4) nella coorte 2. La OS mediana non è stata raggiunta nella coorte 1 ed era di 26,7 mesi (95% CI, 20,0-41,1) nella coorte 2. Complessivamente, 27 (54%) pazienti della coorte 1 e 34 (65%) pazienti della coorte 2 hanno avuto un evento avverso correlato al trattamento (TRAE) di grado 3 o superiore. Nessun paziente è deceduto a causa di un TRAE nella coorte 1 e 1 paziente (2%) è morto a causa di un'insufficienza respiratoria correlata al trattamento nella coorte 2.

Con un follow-up aggiornato, belzutifan più cabozantinib ha mostrato un'attività antitumorale duratura sia nel trattamento di prima linea che in quello successivo di pazienti con RCC e un profilo di sicurezza coerente con le segnalazioni precedenti. Questi risultati supportano ulteriori indagini su un inibitore di HIF-2α in combinazione con un VEGFR-TKI come opzione di trattamento per il ccRCC avanzato in entrambi i contesti.

A phase 1b study of cabozantinib and nivolumab with abiraterone (CABIOS) in metastatic castration.

Studio di fase 1b di cabozantinib e nivolumab con abiraterone (CABIOS) nel carcinoma  prostatico metastatico sensibile alla castrazione (mCSPC): Risultati aggiornati sulla sicurezza, l'efficacia e l'immunologia

Lo standard di cura per il mCSPC comprende tipicamente la deprivazione androgenica (ADT) con nuovi agenti ormonali +/- docetaxel. CABIOS è uno studio di fase Ib a braccio singolo di cabozantinib + nivolumab + abiraterone/prednisone (cabo, nivo, abi/pred) nel mCSPC (NCT04477512). I dati preliminari di sicurezza ed efficacia sono stati riportati in precedenza.

I pazienti eleggibili (pts) avevano un mHSPC de novo o recidivante con < 12 settimane di ADT prima dell'arruolamento, ECOG 0-1 e un'adeguata funzione d'organo finale. Ulteriori dettagli sul disegno dello studio sono stati riportati in precedenza. L'endpoint primario è la sicurezza e la tollerabilità. Gli endpoint secondari includono la sopravvivenza globale (OS), la sopravvivenza libera da progressione (PFS), la risposta al PSA e la sopravvivenza libera da fallimento (FFS; definita come una qualsiasi progressione clinica, del PSA o radiografica o l'inizio di un nuovo trattamento). Le analisi esplorative includono CyTOF del sangue periferico e multiplex ELISA delle citochine del siero.

Lo studio è chiuso all'arruolamento. 18 pazienti arruolati tra il 2/2021 e il 3/2023 hanno ricevuto il trattamento e sono inclusi nell'analisi. Il follow-up mediano è di 32 mesi. Non si sono verificate tossicità dose-limitanti (DLT). Eventi avversi correlati al trattamento (TRAE) di grado 3-4 si sono verificati in 8 pazienti. I TRAE gravi più comuni sono stati l'innalzamento di AST/ALT (4), la diarrea (3) e l'ipertensione (3). Il trattamento è proseguito per o oltre la durata dello studio (due anni) in 6 pazienti. Il trattamento è stato interrotto in 12 pazienti a causa di eventi avversi (6), progressione (5) e preferenza del paziente (1). La OS mediana e la PSA PFS non sono state raggiunte. Nove dei 18 pazienti hanno avuto un evento di FFS a una mediana di 15,6 mesi, rispetto a una FFS mediana censurata di 32,2 mesi a oggi nei restanti pazienti. Le analisi CyTOF del sangue periferico hanno rivelato un aumento significativo delle cellule T CD8+ citotossiche effettrici, delle cellule NK totali e delle cellule NK citotossiche CD16^hi dopo il trattamento rispetto a prima. Al contrario, le popolazioni di cellule T CD4+ e CD8+ regolatorie e di cellule Th17 sono diminuite significativamente nel sangue periferico dopo il trattamento. Inoltre, è stata osservata una marcata riduzione del TGF-β libero attivo e del LAG3 solubile nel siero dopo il trattamento rispetto al pre-trattamento. Abbiamo confrontato le variazioni di folding pre-post in queste popolazioni tra i pazienti che hanno e non hanno sperimentato il fallimento del trattamento (FFS). Il fallimento precoce del trattamento è stato associato a una riduzione delle cellule linfoidi innate e a un aumento delle cellule B totali.

Presentiamo i risultati clinici e immunocorrelati aggiornati del primo studio di cabozantinib in combinazione con nivolumab in pazienti con mCSPC sottoposti a ADT e abi/pred. Nel complesso, lo studio ha mostrato una sicurezza/tollerabilità accettabile, senza DLT. Le TRAE di grado 3+ sono state osservate nel 44% dei pazienti. I dati correlati suggeriscono una favorevole immunomodulazione periferica da parte della combinazione di trattamento, con una riduzione dei fattori solubili soppressivi e un aumento delle popolazioni immunitarie effettrici. Studi futuri valuteranno il microambiente tumorale.

Burden di tumori nel carcinoma a cellule renali metastatico (mRCC)

I regimi di combinazione e il sequenziamento di più agenti hanno migliorato significativamente i risultati clinici dei pazienti con mRCC. Gli autori hanno cercato di valutare il burden del mRCC sui pazienti e l'interferenza con la vita quotidiana.

Il sondaggio è stato sviluppato dalla Kidney Cancer Research Alliance (KCCure) e diffuso tra il 24 settembre e il 24 ottobre ai pazienti tramite sito web, mailing list e piattaforme di social media.
Su 1167 intervistati, 492 pazienti avevano ricevuto una terapia sistemica per mRCC. L'età mediana era di 58,7 anni (range 17,2 - 87,0), l'83% proveniva dagli Stati Uniti. Il 42% era in prima linea di trattamento, il 30% in seconda linea, il 13% in terza linea e il 15% in quarta o successiva linea. Il 69% era in terapia sistemica con evidenza di malattia, il 10% era in trattamento senza evidenza di malattia, il 13% aveva interrotto il trattamento senza evidenza di malattia; l'8% aveva interrotto il trattamento con evidenza di malattia metastatica. Il 45% dei pazienti assume ≥7 prescrizioni al giorno, l'11% assume ≥10 farmaci al giorno. Un terzo (33%) dei pazienti teme di assumere troppi farmaci. Nell'ultimo anno, i pazienti hanno riferito di aver visto 4,24 (range 1-17) tipi diversi di medici per cure legate al cancro. Negli ultimi 90 giorni il 36% si è recato al pronto soccorso, il 20% più di una volta Il 96% ha subito un prelievo di sangue almeno una volta, il 35% ≥5 prelievi. Il 95% ha effettuato almeno una visita clinica, il 22% ≥5 visite cliniche. Il 30% ha effettuato ≥5 visite in farmacia Il 23% è stato ricoverato in ospedale, il 12% per ≥5 giorni. Nell'ultimo anno, il 45% è stato ricoverato almeno una volta, il 52% più di una volta, l'11% ≥5 volte. Le ospedalizzazioni e le visite al pronto soccorso erano significativamente correlate a una minore qualità di vita e a un punteggio di angoscia NCCN più elevato (p<.001). L'89% dei pazienti pensa al cancro ogni giorno; il 44% trascorre da alcune a diverse ore al giorno pensando al cancro. Alla domanda su quanto si sentono sicuri di fare piani, il 33% si sente completamente sicuro di fare piani da qui a 6 mesi, il 21% da qui a un anno e il 10% da qui a due anni. Le persone senza evidenza di malattia hanno una probabilità significativamente maggiore di classificare la loro QOL come eccellente (19%) rispetto alle persone con evidenza di malattia (4%), indipendentemente dal trattamento. Le persone che hanno interrotto il trattamento e hanno ancora evidenza di malattia classificano la loro QOL come scarsa (17%).

Le persone che vivono con il mRCC sono fisicamente e mentalmente impegnate nella gestione del cancro e della malattia. Il mRCC interrompe le attività quotidiane fondamentali, tra cui mangiare, dormire e socializzare. Le persone devono impegnarsi regolarmente con il sistema sanitario, gestendo in modo estensivo gli appuntamenti programmati e non programmati con più fornitori. Quasi tutti pensano quotidianamente al proprio cancro Sono necessarie ulteriori ricerche per migliorare l'assistenza e alleviare il peso della malattia nel mRCC.

Interruzione delle attività quotidiane e di routine