ONCOLOGIA

Risultati finali a 9 anni dello studio di fase III CheckMate 238 sul nivolumab adiuvante rispetto all'ipilimumab nel melanoma resecato in stadio IIIB-C o IV

Nivolumab (NIVO) ha migliorato la sopravvivenza libera da recidiva (RFS) rispetto a ipilimumab (IPI) in pazienti con melanoma ad alto rischio, resecato in stadio IIIB-C o IV, nello studio CheckMate 238, che ha portato alla prima approvazione di un inibitore PD-1 come trattamento adiuvante del melanoma. Vengono presentati i risultati finali a 9 anni e nuove analisi.

I pazienti di età > 15 anni (stratificati in base allo stadio della malattia e allo stato PD-L1) sono stati randomizzati 1:1 a NIVO 3 mg/kg Q2W (n = 453) o IPI 10 mg/kg Q3W per 4 dosi, poi Q12W (n = 453) per un massimo di 1 anno o fino alla recidiva della malattia/tossicità inaccettabile.  Gli endpoint includevano la RFS, la sopravvivenza globale (OS), la sopravvivenza libera da metastasi a distanza (DMFS) nei pazienti in stadio III e la sicurezza. Altre analisi post hoc includevano la sopravvivenza libera da progressione attraverso la terapia di seconda linea (PFS2), la mortalità correlata al melanoma analizzata tramite la sopravvivenza specifica per melanoma (MSS) e la metodologia dei rischi concorrenti, nonché l'impatto della tempistica di somministrazione della dose sui risultati.

A un follow-up minimo di 9 anni, la RFS con NIVO è rimasta significativamente migliorata rispetto all'IPI (HR 0,76 [95% CI 0,63-0,90), la DMFS e la PFS2 hanno continuato a favorire NIVO; gli esiti OS e MSS sono rimasti elevati (Tabella). Dall'analisi a 7 anni, si sono verificati 8 nuovi eventi di recidiva per NIVO (2 regionali, 2 locali, 2 nuovi primari, 2 decessi) e 2 per IPI (1 nuovo primario, 1 decesso). Per NIVO rispetto a IPI, rispettivamente, si sono verificati un totale di 7 e 10 nuovi decessi (4 e 7 dovuti al melanoma). La terapia sistemica successiva è stata meno frequente con NIVO rispetto a IPI (45% vs 51%), compresa la successiva immunoterapia nel 26% vs 37% dei pazienti. Non ci sono stati nuovi eventi avversi correlati al trattamento segnalati volontariamente dopo il blocco del database a 4 anni e i tassi complessivi rimangono bassi.

In questa analisi finale per CheckMate 238, NIVO ha continuato a mostrare una RFS a lungo termine superiore rispetto all'IPI nei pazienti con melanoma resecato in stadio IIIB-C o IV. Questi dati, che rappresentano il follow-up più lungo di un inibitore del checkpoint in qualsiasi contesto di tumore solido adiuvante, mostrano che la DMFS e la PFS2 hanno favorito NIVO. Inoltre, i tassi di OS e MSS sono elevati, almeno il 70% nel braccio NIVO.

Analisi dei tumori cutanei squamosi primari secondari (CSCC) (SPT) segnalati durante lo studio C-POST, uno studio randomizzato di fase III sul cemiplimab adiuvante rispetto al placebo (pbo) per il CSCC ad alto rischio

BNT111 è un'immunoterapia antitumorale sperimentale a base di RNA uridina lipoplex che ha come bersaglio gli antigeni non mutati associati al tumore NY-ESO-1, MAGE-A3, tirosinasi e TPTE. Un precedente studio di fase 1 (Lipo-MERIT) ha stabilito un intervallo di dosaggio tollerabile e ha indicato i primi segni di attività clinica della monoterapia con BNT111 e in combinazione con l'inibizione del PD-1 nel melanoma pesantemente pretrattato. Qui gli autori presentano i dati dello studio di fase 2 BNT111-01 in pazienti con melanoma cutaneo non acrale in stadio III o IV non resecabile (NACM).
Lo studio di fase 2 BNT111-01, in aperto, randomizzato, multicentrico e interventistico, mira a determinare l'efficacia di BNT111 + cemiplimab (cemi) in pazienti con NACM refrattari/recidivi al trattamento anti-PD-(L)1. I pazienti sono stati randomizzati in rapporto 2:1:1 al braccio 1 (BNT111 + cemi) e ai bracci di calibrazione 2 (BNT111 mono) e 3 (cemi mono). L'endpoint primario è il tasso di risposta obiettiva (ORR) secondo una revisione centrale indipendente in cieco secondo RECIST 1.1 nel braccio 1 rispetto a un ipotetico controllo storico del 10% (ipotesi H0). Gli endpoint secondari includono la sicurezza, la sopravvivenza libera da progressione (PFS) e la sopravvivenza globale (OS).

Sono stati randomizzati 184 pazienti (94 nel braccio 1, 46 nel braccio 2, 44 nel braccio 3), con caratteristiche basali comparabili tra i bracci (età mediana 64,5 anni; range 18-91). Al 14 febbraio 2025, il follow-up mediano era di 15,6 mesi. L'ORR di BNT111 + cemi è stato del 18,1%, incluse 11 risposte complete e 6 parziali, con conseguente rifiuto dell'ipotesi H0. Il tasso di controllo della malattia (DCR) è stato del 55,3%, la durata mediana della risposta non è stata raggiunta, la PFS mediana è stata di 3,1 mesi e l'OS mediana di 20,7 mesi. L'ORR, il DCR, la PFS mediana e l'OS mediana per BNT111 in monoterapia sono stati rispettivamente del 17,4%, 58,7%, 2,8 mesi e 13,7 mesi; per cemi in monoterapia sono stati rispettivamente del 13,6%, 47,7%, 3,2 mesi e 22,3 mesi. Il profilo di sicurezza nei 181 pazienti trattati era gestibile, con eventi avversi tipici correlati al rilascio di citochine emersi durante il trattamento nei bracci trattati con BNT111.

BNT111 + cemi nel NACM avanzato ha mostrato un miglioramento statisticamente significativo rispetto a un ORR di controllo storico ipotizzato del 10%. BNT111 ha anche mostrato attività clinica come monoterapia. Non sono state osservate differenze significative nella PFS mediana o nell'OS tra la combinazione e le monoterapie.

Previsione della sopravvivenza globale nel mondo reale nel melanoma avanzato tramite machine learning

Questo studio ha utilizzato il machine lerning per prevedere e identificare i fattori predittivi della sopravvivenza globale (OS) nel mondo reale tra i pazienti affetti da melanoma avanzato (aMel pts) sottoposti a trattamento di 1L.

Pazienti di 1L aMel sono stati identificati dal database EHR ConcertAI (gennaio 2016 - ottobre 2023). La data di riferimento era l'inizio della terapia 1L. I dati sono stati suddivisi in due gruppi, uno di addestramento e uno di test, in proporzione 80:20. È stato addestrato un modello ML di sopravvivenza con potenziamento del gradiente (XGBoost) per prevedere la sopravvivenza globale per tutte le cause utilizzando le caratteristiche cliniche e dei pazienti al basale. Le prestazioni del modello sono state valutate utilizzando l'indice di concordanza (indice c). I principali fattori predittivi sono stati visualizzati in un nomogramma di rischio proporzionale di Cox della sopravvivenza globale a 6 mesi, 1 anno e 2 anni. I pazienti con un punteggio di rischio previsto ≥ alla mediana sono stati classificati come ad alto rischio.

La coorte dello studio comprendeva 2.038 pazienti (età media 65,1 anni; 64,8% maschi) con una sopravvivenza mediana di 22,9 mesi (1.091 eventi). XGBoost ha raggiunto un indice c di 0,71. Un rischio più elevato di morte era associato a ECOG-PS ≥ 2, presenza di metastasi cerebrali o epatiche, livelli elevati di lattato deidrogenasi (LDH) e conta dei globuli bianchi (WBC) e età ≥ 70 anni all'inizio del 1L (Tabella). L'ECOG-PS ≥ 2 ha aumentato il rischio di morte dell'119%, le metastasi cerebrali e epatiche rispettivamente del 98% e del 45% e l'LDH elevato del 29%. La probabilità mediana di sopravvivenza globale a 6 mesi, 1 anno e 2 anni per il gruppo ad alto rischio era rispettivamente del 71,3%, 55,8% e 37,8% rispetto all'85,3%, 75,9% e 63,1% per il gruppo a basso rischio.

Gli autori hanno sviluppato un modello specifico per il melanoma per prevedere la sopravvivenza globale utilizzando un ampio set di dati reali derivati da diverse pratiche oncologiche negli Stati Uniti che potrebbero avere implicazioni per lo sviluppo di farmaci e le decisioni cliniche future.

Riepilogo dei principali fattori predittivi al basale per la sopravvivenza globale per tutte le cause
Metastatic sites are mutually exclusive

Sopravvivenza a 3 anni con pembrolizumab neoadiuvante-adiuvante dallo studio SWOG S1801

I dati provenienti da due grandi studi randomizzati hanno dimostrato che l'immunoterapia neoadiuvante per il melanoma resecabile migliora la sopravvivenza libera da eventi (EFS) rispetto alla terapia adiuvante (Adj). La terapia Adj migliora la sopravvivenza libera da recidiva (RFS) rispetto al placebo nel melanoma resecabile, ma non ha alcun effetto sulla sopravvivenza globale (OS).

SWOG S1801 era uno studio randomizzato di fase 2 condotto su 345 pazienti trattati con pembrolizumab adiuvante rispetto a pembrolizumab neoadiuvante per melanoma resecabile e clinicamente rilevabile. I dati sono stati analizzati al 9 maggio 2025 per gli endpoint aggiornati.

A un follow-up mediano di 44 mesi, il beneficio in termini di EFS è stato mantenuto nel gruppo Neo (HR 0,67, IC 95% 0,47-0,94). L'EFS a 3 anni era del 68% nel gruppo Neo (95% CI 62-72%) e del 55% nel gruppo Adj (95% CI 48-64%). Con 32 decessi nel gruppo Neo e 47 decessi nel gruppo Adj, l'OS a 3 anni era dell'84% contro il 73% (HR 0,65, IC al 95% 0,42-1,02). In un sottogruppo esplorativo di 33 pazienti con melanoma resecabile in stadio IV, l'EFS e l'OS mostrano una tendenza al miglioramento nel gruppo Neo-Adj con solo 1 evento per l'EFS e 0 eventi per l'OS rispetto a 10 eventi per l'EFS e 5 decessi nel gruppo Adj (HR per l'EFS 0,08 IC al 95% 0,01-0,61, HR per OS non stimabile con 0 eventi nel gruppo Neo-Adj). L'EFS e l'OS erano simili tra i gruppi di trattamento nei pazienti portatori della mutazione BRAF. Nel sottogruppo di pazienti Neo-Adj che non sono stati sottoposti a intervento chirurgico (n=18), un paziente non è stato sottoposto a intervento chirurgico a causa della tossicità ed era ancora vivo senza recidive a 35 mesi. 2 pazienti non sono stati sottoposti a intervento chirurgico a causa della CR radiografica; 1 ha avuto una progressione a 5,2 mesi ed è deceduto a 3,6 anni e 1 era vivo senza recidiva a 5 anni. 2 pazienti non sono stati sottoposti a intervento chirurgico a causa di comorbilità e/o limitazioni legate al COVID in ospedale: entrambi sono deceduti in meno di un anno dopo l'uscita dal protocollo. I restanti 13 pazienti non sono stati sottoposti a intervento chirurgico a causa della progressione del melanoma che li ha resi non resecabili: 6 sono deceduti, OS a 3 anni = 61%. Con un follow-up più lungo, è stata osservata tossicità di grado 3/4 in n=35 (20%) nel gruppo Neo-Adj e in 29 (17%) nel gruppo Adj (p=0,41). Nel gruppo Adj è stato osservato un caso di miocardite di grado 5.

A un follow-up mediano di 3,7 anni, il pembrolizumab Neo-Adj mantiene il beneficio EFS rispetto al pembrolizumab Adj nel melanoma resecabile. L'OS mediano rimane immaturo, ma continua a mostrare una tendenza verso il beneficio con il pembrolizumab Neo-Adj.

Risultati clinici e analisi dell'espressione di PD-L1 da uno studio su mRNA-4359 più pembrolizumab nel melanoma resistente/refrattario agli inibitori del checkpoint (CPI-R/R)

mRNA-4359 è una terapia basata sull'mRNA che codifica gli antigeni PD-L1 e IDO1, progettata per stimolare la risposta dei linfociti T contro le cellule tumorali e immunosoppressive. È attualmente in fase di valutazione in uno studio di fase 1/2 come monoterapia o in combinazione con pembrolizumab. Gli autori hanno già riportato che mRNA-4359 è stato ben tollerato a tutti i livelli di dosaggio in monoterapia. Qui si presentano i dati clinici, di sicurezza e traslazionali della coorte di melanoma CPI-R/R completamente arruolata trattata con mRNA-4359 più pembrolizumab.

Al 28 febbraio 2025, 29 pazienti hanno ricevuto pembrolizumab più mRNA-4359 a 400 μg (n=14) o 1000 μg (n=15), somministrato per via intramuscolare ogni 3 settimane per un massimo di 9 dosi. L'endpoint primario era la sicurezza/tollerabilità. Gli endpoint secondari includevano il tasso di risposta obiettiva (ORR), il tasso di controllo della malattia (DCR) e la durata della risposta (DOR) secondo RECIST v1.1. Le analisi traslazionali includevano le risposte delle cellule T specifiche per l'antigene, la clonalità del recettore delle cellule T (TCR) e l'immunoistochimica (IHC) PD-L1 al basale.

Tutti i pazienti erano CPI-R/R e avevano ricevuto ≥1 CPI precedente (mediana delle linee precedenti: 3; intervallo: 1-8). Non si sono verificati casi di tossicità dose-limitante o decessi correlati al trattamento. Gli eventi avversi (AE) di mRNA-4359 erano per lo più reazioni di grado 1/2 nel sito di iniezione ed eventi avversi sistemici autolimitanti. Gli AE di pembrolizumab erano coerenti con il suo profilo di sicurezza noto. Tra i 25 pazienti valutabili, l'ORR era del 24% (n=6), il DCR del 60% (n=15); la mediana della DOR non è stata raggiunta (tempo mediano di follow-up: 70,9 settimane). Dei 22 pazienti con PD-L1 IHC valutabile prima del trattamento, il 41% (n=9) aveva un punteggio di proporzione tumorale (TPS) ≥1%; tutti i responder (6/9, 67%) appartenevano a questo gruppo (Tabella). Il trattamento ha indotto risposte delle cellule T specifiche per l'antigene periferico e la comparsa di nuovi cloni TCR.

ORR valutato dallo sperimentatore in base al TPS PD-L1 al basale sulle biopsie di screening in pazienti con melanoma CPI-R/R valutabili in termini di risposta

mRNA-4359 più pembrolizumab hanno dimostrato un profilo di sicurezza favorevole, risposte dei linfociti T e attività clinica duratura nei pazienti con melanoma CPI-R/R con PD-L1 TPS ≥1%, a sostegno del PD-L1 come potenziale biomarcatore predittivo in questa popolazione con elevate esigenze mediche insoddisfatte.