ONCOLOGIA

Il profilo dei complessi immunitari identifica i biomarcatori di risposta agli inibitori dei checkpoint immunitari in diversi tipi di tumore

Gli inibitori dei checkpoint immunitari (ICI) che prendono di mira PD-1, PD-L1 e CTLA-4 migliorano i risultati in diversi tipi di tumore, ma solo una parte dei pazienti ne trae beneficio. Gli attuali biomarcatori, come PD-L1 e il carico mutazionale tumorale (TMB), hanno un valore predittivo limitato. I complessi immunitari (ICx), formati dalle interazioni antigene-anticorpo, potrebbero catturare meglio l'attivazione immunitaria e prevedere la risposta agli ICI.

Sono stati raccolti campioni di plasma (N = 16) da una coorte affetta da diversi tipi di tumore (3 responder, 5 non responder) al basale e alla rivalutazione. I complessi sono stati quantificati mediante profilazione su larga scala dell'array proteico ICx. L'analisi differenziale ha identificato i candidati (FC > 1,5 o < 0,5 e p-value < 0,05). Il clustering gerarchico ha valutato la separazione dei gruppi. È stata valutata l'annotazione funzionale dei biomarcatori candidati utilizzando l'analisi di arricchimento del set di geni (GSEA), la Gene Ontology (GO) e l'analisi della rete di interazioni proteina-proteina STRING.

I biomarcatori associati all'ICx differivano tra i pazienti che hanno risposto al trattamento e quelli che non hanno risposto, tra cui ADCY7 (p < 0,001), ANXA5 (p < 0,001), ALAD (p < 0,03), CDH17 (p < 0,02), FLNA (p < 0,02), FLG2 (p < 0,025), GCSH (p < 0,025), HNF1B (p < 0,02), HPN (p < 0,02), RALYL (p < 0,02), ABCC8 (p < 0,06) e MPP2 (p < 0,06). In particolare, ADCY7, FLG2, ALAD, GCSH, FLNA, HPN, RALYL, ABCC8 e MPP2 hanno mostrato livelli di ristadiazione più elevati per i responder, mentre i non responder hanno mostrato livelli stabili o in diminuzione. Anche i PD-L1 ICx sono aumentati al ristadiazione nei responder (p < 0,1). Il clustering gerarchico ha separato chiaramente i responder dai non responder nei biomarcatori candidati. Il GSEA ha rivelato un arricchimento dei percorsi KEGG del cancro nei non responder, compreso il checkpoint PD-L1/PD-1 e la disregolazione trascrizionale (NES < -1,2, FDR < 0,1). L'analisi GO ha evidenziato processi correlati al sistema immunitario, come la risposta di difesa e la segnalazione dell'interferone di tipo I (p < 0,001) . L'analisi STRING ha dimostrato l'esistenza di una rete connessa incentrata su PD-1, PD-L1 e CTLA-4, a sostegno della rilevanza biologica per la risposta all'ICI.

Il profilo ICx ha identificato biomarcatori plasmatici che distinguono i pazienti che rispondono all'ICI da quelli che non rispondono. Ulteriori analisi hanno confermato l'associazione con la biologia dell'ICI, a sostegno della loro potenziale utilità come biomarcatori predittivi per il trattamento con ICI.