REUMATOLOGIA

L’artrite psoriasica (PsA) è associata a un’elevata prevalenza di obesità/sovrappeso (~70–82%) [1,2]. I pazienti con PsA e obesità concomitante presentano un maggiore carico di malattia e una ridotta efficacia dei trattamenti, con un impatto negativo sul raggiungimento degli obiettivi terapeutici di remissione o bassa attività di malattia [3,4]. Nuovi approcci terapeutici che affrontino contemporaneamente PsA e obesità potrebbero aiutare questi pazienti a ottenere risultati migliori. TOGETHER-PsA è uno studio controllato che valuta l’efficacia e la sicurezza di ixekizumab e tirzepatide somministrati in concomitanza (IXE+TZP) rispetto a ixekizumab (IXE) in monoterapia in pazienti con PsA attiva e obesità/sovrappeso.

Questa analisi presenta i risultati precoci dello studio TOGETHER-PsA, valutando l’impatto di TZP+IXE rispetto a IXE in monoterapia sul raggiungimento di misure di controllo della malattia nella PsA.

TOGETHER-PsA (NCT06588296) è uno studio di fase 3b, randomizzato, multicentrico, in aperto, con valutatore in cieco, che ha incluso pazienti adulti con PsA e obesità (indice di massa corporea [BMI] >30 kg/m²), oppure sovrappeso (BMI ≥27 kg/m² e <30 kg/m²) associato ad almeno una ulteriore comorbidità correlata al peso. I pazienti sono stati randomizzati 1:1 a IXE+TZP oppure a IXE in monoterapia, e ciascun farmaco è stato somministrato secondo quanto previsto dall’etichetta approvata dalla FDA statunitense. Tutti i pazienti hanno ricevuto una consulenza personalizzata riguardante alimentazione sana ed esercizio fisico. Le valutazioni cliniche sono state effettuate alle settimane (W) 4, 12, 24 e 36. L’endpoint primario era il raggiungimento sia di una risposta ACR50 sia di una riduzione del peso corporeo ≥10% alla settimana 36. In questa analisi vengono presentate le variazioni medie rispetto al basale (CFB) delle singole componenti del punteggio composito ACR: numero di articolazioni dolenti (TJC), numero di articolazioni tumefatte (SJC), valutazione globale dell’attività di malattia da parte del medico (PhGADA), hsCRP, scala analogica visiva del dolore (VAS), HAQ-DI e valutazione globale dell’attività di malattia da parte del paziente (PaGADA). Viene inoltre riportata la proporzione di pazienti che hanno raggiunto una bassa attività di malattia/remissione secondo il Disease Activity Index for Psoriatic Arthritis (DAPSA) e la Minimal Disease Activity (MDA) in ciascun momento di valutazione fino alla settimana 36. Per confrontare i trattamenti è stato utilizzato un estimando ipotetico con imputazioni multiple. La molteplicità è stata corretta per l’endpoint primario e per gli endpoint secondari chiave, al fine di controllare il tasso complessivo di errore di tipo I familiare a un livello alfa bilaterale di 0,05 alla settimana 36. Gli altri endpoint sono stati analizzati senza controllo della molteplicità, considerando p<0,05 come significatività statistica nominale.

Le caratteristiche basali (BL) erano simili nei gruppi IXE+TZP (n=138) e IXE (n=133). I pazienti erano prevalentemente di sesso femminile, presentavano un elevato carico di malattia e un BMI medio rispettivamente di 37,2 e 38,4. Entrambi i gruppi mostravano elevata attività di malattia e compromissione funzionale, e un’alta percentuale di pazienti aveva ricevuto in precedenza terapie avanzate e DMARD. Alla settimana 36, il 31,7% dei pazienti trattati con IXE+TZP ha raggiunto l’endpoint primario dello studio (ACR50 e riduzione del peso ≥10%), rispetto allo 0,8% dei pazienti trattati con IXE in monoterapia (p<0,001). Già alla settimana 4 è stata osservata una risposta ACR50 nei gruppi IXE+TZP (11,1%) e IXE (3,9%; p=0,029), con il beneficio che si è mantenuto fino alla settimana 36 (IXE+TZP 33,5%; IXE 20,4%; p=0,02). Risultati simili sono stati osservati per ACR20 e ACR70 dalla settimana 4 alla settimana 36. Miglioramenti sono stati osservati nelle componenti dell’ACR, inclusa la variazione media dal basale (SE) del SJC (IXE+TZP: -5,1 [0,57]; IXE: -3,7 [0,78]), del TJC (IXE+TZP: -8,5 [0,98]; IXE: -7,7 [1,05]) e dell’HAQ-DI (IXE+TZP: -0,3 [0,03]; IXE: -0,2 [0,03]) già alla settimana 4, con mantenimento fino alla settimana 36 (Figure 1C, D, E). Dalla settimana 4 sono stati osservati miglioramenti della variazione media dal basale di PhGADA, PaGADA e della VAS del dolore sia nel gruppo IXE+TZP sia nel gruppo IXE. Miglioramenti precoci sono stati inoltre osservati per la variazione media dal basale dell’hsCRP dalla settimana 4 alla settimana 36 in entrambi i gruppi IXE+TZP e IXE. Alla settimana 4, la variazione media (SE) del DAPSA rispetto al basale era pari a -17,5 (1,42) nel gruppo IXE+TZP e a -14,1 (1,66) nel gruppo IXE; il gruppo IXE+TZP ha mostrato una risposta significativamente maggiore dalla settimana 12 alla settimana 36 (p<0,001). I tassi di DAPSA bassa attività di malattia/remissione sono stati valutati dalla settimana 4 (IXE+TZP: 17,2%; IXE: 9,9%) fino alla settimana 36 (IXE+TZP: 39,9%; IXE: 26,1%). Alla settimana 12, la percentuale di pazienti che aveva raggiunto la MDA era pari al 16,7% nel gruppo IXE+TZP e al 18,3% nel gruppo IXE, con il beneficio mantenuto fino alla settimana 36 (IXE+TZP: 26,3%; IXE: 15,3%; p=0,026). Gli eventi avversi sono stati per lo più lievi/moderati e coerenti con i rispettivi profili di sicurezza noti; quelli più frequentemente riportati sono stati nausea, diarrea, stipsi e reazioni nel sito di iniezione.

Sebbene IXE fornisca un efficace miglioramento della malattia in questa popolazione clinicamente complessa, la gestione della comorbidità obesità/sovrappeso mediante IXE associato a TZP somministrato in concomitanza ha determinato ulteriori miglioramenti e un migliore controllo della malattia, già a partire dalla settimana 4, oltre alla perdita di peso. Questi risultati supportano una strategia terapeutica globale che affronti l’elevato carico delle comorbidità correlate all’obesità oltre all’attività di malattia della PsA, aiutando i pazienti a raggiungere gli obiettivi di controllo della PsA e a ottimizzare gli esiti complessivi della malattia.

L’obesità è frequente nell’artrite psoriasica (PsA) e influisce negativamente sulla risposta ai trattamenti. Gli agonisti del recettore GLP-1 mostrano proprietà antinfiammatorie oltre agli effetti metabolici, inclusa l’inibizione di NF-κB e la riduzione delle citochine [1]. Tirzepatide, un doppio agonista GIP/GLP-1, offre una riduzione del peso superiore, ma i suoi effetti sugli outcome della PsA quando iniziato contemporaneamente ai biologici sono ancora poco studiati.

Obiettivo dello studio è valutare gli outcome nei pazienti obesi con PsA che hanno iniziato contemporaneamente tirzepatide e biologici rispetto a quelli che hanno iniziato solo biologici. Si tratta di uno studio comparativo matchato per propensity score in un centro reumatologico terziario con cartelle cliniche elettroniche (EHR) strutturate dal 2009. Pazienti obesi con PsA (BMI ≥30) che hanno iniziato contemporaneamente tirzepatide e biologici sono stati arruolati prospetticamente da gennaio 2025. Tirzepatide è stata somministrata a 2,5 mg per via sottocutanea settimanale per il primo mese, poi aumentata fino a un massimo di 5 mg/settimana. I pazienti sono stati abbinati in rapporto 1:2 a controlli retrospettivi (2021–2025) che avevano iniziato solo biologici. I propensity score sono stati stimati tramite regressione logistica includendo BMI, durata di malattia, DAPSA e PASI basali. Il matching è stato effettuato con nearest neighbor e caliper di 0,2 deviazioni standard del logit del propensity score, senza sostituzione. L’adeguatezza del bilanciamento è stata valutata tramite standardized mean differences (SMD <0,1 considerato adeguato). Gli outcome a 6 mesi includevano MDA, bassa attività di malattia DAPSA (LDA ≤14), PsAID-12 PASS (≤4), HAQ ≤0,5, PASI ≤1 e CRP. Gli odds ratio con IC 95% sono stati calcolati tramite regressione logistica.

Dei 36 pazienti arruolati nel gruppo tirzepatide, 4 hanno interrotto per alto costo (300€ al mese in Italia) e 1 per nausea severa dopo 1 mese, lasciando 31 pazienti per l’analisi. Tra 332 pazienti obesi con PsA trattati con soli biologici (2021–2025), 62 sono stati selezionati come controlli matchati. Le caratteristiche basali erano ben bilanciate dopo propensity score matching. L’età media era 56,1 ± 8,2 vs 54,8 ± 9,5 anni (p=0,517), con 65% vs 61% di donne (p=0,940). Il BMI medio era 34,4 ± 5,5 vs 34,3 ± 3,8 kg/m² (p=0,948), la durata di malattia 3,8 ± 7,0 vs 6,6 ± 6,6 anni (p=0,097), DAPSA basale 17,1 ± 7,9 vs 17,6 ± 7,6 (p=0,738), PASI 2,4 ± 3,6 vs 1,9 ± 1,9 (p=0,336) e HAQ 1,02 ± 0,54 vs 0,87 ± 0,74 (p=0,407) nei gruppi tirzepatide+biologico e biologico in monoterapia, rispettivamente. La distribuzione delle classi di biologici era simile tra i gruppi: TNFi 71% vs 60%, IL17i 19% vs 26%, IL23i 3% vs 11%, IL12/23i 0% vs 3% e JAKi 6% vs 0%.

A 6 mesi, il gruppo tirzepatide+biologico ha mostrato miglioramenti metabolici e infiammatori significativi. Il BMI è diminuito di 2,9 kg/m² vs un aumento di 0,4 kg/m² nei controlli (p<0,001), corrispondente a una perdita media di peso di 9,4 kg (-9,7%), con il 94% dei pazienti che ha raggiunto ≥5% di perdita ponderale. La CRP era significativamente più bassa nel gruppo tirzepatide (4,2 vs 7,7 mg/L, p<0,001), suggerendo effetti antinfiammatori oltre la sola riduzione del peso. La MDA a 6 mesi è stata raggiunta dal 26% vs 16%, con trend verso la significatività (OR 1,81; IC 95% 0,65–5,05; p=0,279). Lo stato di LDA DAPSA a 6 mesi era simile tra i gruppi (84% vs 82%, p=1,000). Gli outcome riportati dai pazienti favorivano chiaramente tirzepatide: il dolore VAS a 6 mesi era significativamente più basso (33,1 ± 19,4 vs 46,4 ± 28,3; p=0,028) e una quota significativamente maggiore ha raggiunto PsAID-12 PASS (48% vs 21%; OR 3,44; IC 95% 1,38–8,63; p=0,009), HAQ ≤0,5 (42% vs 18%; OR 3,27; IC 95% 1,26–8,44; p=0,022) e PASI ≤1 (74% vs 52%; OR 2,59; IC 95% 1,03–6,56; p=0,045). Per quanto riguarda la tollerabilità, tra i 31 pazienti che hanno completato 6 mesi di tirzepatide, 11 (35%) hanno riportato nausea e 6 (19%) diarrea, senza interruzione del trattamento.

I pazienti obesi con PsA che hanno iniziato contemporaneamente tirzepatide e biologici in contesti real-life hanno mostrato una riduzione significativamente maggiore del BMI, CRP più bassa e migliori outcome riportati dai pazienti (PsAID PASS), stato funzionale (HAQ) e controllo cutaneo (PASI) rispetto a quelli trattati con soli biologici a 6 mesi. In particolare, il marcato miglioramento del PsAID-12 PASS (OR 3,44) suggerisce che tirzepatide possa migliorare la percezione globale della malattia oltre le misure oggettive di attività, potenzialmente attraverso benefici legati alla perdita di peso su qualità di vita, fatica e benessere psicologico. Questi risultati supportano benefici sinergici metabolici e immunomodulatori dell’inizio concomitante di agonisti GIP/GLP-1 e biologici nella PsA obesa. I limiti includono la dimensione campionaria relativamente ridotta, difficile da aumentare nella pratica reale poiché tirzepatide non è rimborsata, il breve follow-up, il disegno non randomizzato con controlli storici e il possibile confondimento residuo nonostante il propensity score matching. Sono necessari studi randomizzati controllati più ampi per confermare questi risultati preliminari.

L’artrite psoriasica (PsA) è una malattia eterogenea in cui sinovite, psoriasi, entesite e dattilite coesistono frequentemente nello stesso paziente. Sebbene siano oggi disponibili numerose terapie avanzate, gli studi head-to-head raramente valutano le prestazioni su più di un dominio, costringendo i clinici a dedurre i trade-off tra efficacia articolare, cutanea e dei tessuti molli. Gli autori hanno cercato di quantificare l’efficacia terapeutica simultanea nei principali domini della PsA, utilizzando una network meta-analisi (NMA) e un nuovo framework di ranking. Obiettivo dello studio è confrontare simultaneamente l’efficacia delle terapie avanzate nei diversi domini dell’artrite psoriasica mediante network meta-analisi.

Sono state condotte revisioni sistematiche e NMA di trial randomizzati controllati di fase II/III sulle terapie avanzate per la PsA alle dosi comunemente utilizzate, confrontando ciascun agente con placebo o con altre terapie avanzate. Gli outcome includevano efficacia articolare (ACR20, ACR50, ACR70), efficacia cutanea (PASI75, PASI90), risoluzione dell’entesite (EnthR) e della dattilite (DactR). Il ranking relativo dei trattamenti è stato derivato tramite surface under the cumulative ranking curve (SUCRA). Per catturare le performance multidominio, è stato generato ranking di efficacia simultanea calcolando la distanza euclidea da un profilo “perfetto” (SUCRA = 1,0 per ogni outcome) per combinazioni clinicamente rilevanti:

1. Articolazioni (ACR20) + cute (PASI90),
2. Articolazioni (ACR20) + entesite (EnthR),
3. Articolazioni (ACR20) + dattilite (DactR),
4. Articolazioni + entesite + dattilite.

I risultati sono stati visualizzati tramite bubble plot bidimensionali (es. articolazioni vs cute; articolazioni vs entesite), dove la vicinanza al quadrante in alto a destra indica un’elevata efficacia bilanciata multi-dominio.

Sono stati inclusi 48 trial randomizzati controllati. Un totale di 20.827 pazienti ha contribuito ai dati ACR20, 8.670 ai dati PASI90, 10.788 ai dati di risoluzione dell’entesite (EnthR) e 5.926 ai dati di risoluzione della dattilite (DactR). Sono state rappresentate 17 terapie avanzate (abatacept, adalimumab, apremilast, bimekizumab, certolizumab pegol, deucravacitinib, etanercept, golimumab, guselkumab, infliximab, ixekizumab, risankizumab, secukinumab, tofacitinib, upadacitinib e ustekinumab, più placebo). Tutti i trattamenti attivi hanno mostrato superiorità rispetto al placebo per la risposta ACR20. Nelle analisi simultanee sono emersi pattern distinti:

• Articolazioni + cute: Infliximab 5 mg/kg e bimekizumab 160 mg Q4W hanno occupato la regione ottimale del piano efficacia articolazioni–cute, indicando una forte performance concomitante nei domini muscoloscheletrico e dermatologico. Anche secukinumab 300 mg Q4W e guselkumab 100 mg Q4W hanno mostrato buone performance costanti.

• Articolazioni + entesite: Upadacitinib 30 mg OD ha ottenuto il primo posto, con gli inibitori di IL-17 (secukinumab 300 mg Q4W; ixekizumab 80 mg Q2W) concentrati nel quadrante ad alta efficacia.

• Articolazioni + dattilite: Upadacitinib 30 mg OD si è classificato primo, seguito dalle terapie anti–IL-17 (bimekizumab 160 mg Q4W e secukinumab 300 mg Q4W).

• Articolazioni + entesite + dattilite: Upadacitinib 30 mg OD si è classificato primo, seguito dalle terapie anti–IL-17 (ixekizumab 80 mg Q4W e secukinumab 300 mg Q4W).

Questi risultati sono rimasti robusti nelle analisi di sensibilità utilizzando ACR50 e ACR70.

Il ranking simultaneo multi-dominio evidenzia differenze importanti che possono essere mascherate dalle analisi a singolo outcome. Nei pazienti con coinvolgimento cutaneo e articolare prominente, infliximab e bimekizumab mostrano la più forte efficacia combinata cute–articolazioni. Se l’efficacia di infliximab fosse confermata in uno studio RCT moderno, rappresenterebbe un’opzione terapeutica costo-efficace. Nei pazienti con entesite e/o dattilite oltre alla sinovite, upadacitinib 30 mg OD e le terapie anti–IL-17 mostrano i profili multi-dominio più bilanciati e potenti. Questo framework offre un approccio pragmatico e centrato sul paziente per la scelta terapeutica nella PsA, allineando il trattamento al pattern di malattia piuttosto che a un singolo dominio di outcome.

L’artrite psoriasica (PsA) è una malattia muscoloscheletrica infiammatoria cronica e sistemica in cui l’attività disregolata dell’interleuchina (IL)-17A svolge un ruolo chiave nella patogenesi della malattia. Izokibep è una molecola Affibody^® (piccola proteina terapeutica; 18,6 kDa) progettata per inibire IL-17AA con elevata potenza attraverso un legame stretto e selettivo. In uno studio di fase 2b/3 in pazienti con PsA attiva, izokibep è risultato ben tollerato e ha dimostrato un’efficacia superiore al placebo in più domini di malattia, incluso l’endpoint primario dello studio di miglioramento ≥50% rispetto al basale secondo i criteri dell’American College of Rheumatology (ACR50) alla settimana 16. Obiettivo dello studio è riportare l’efficacia e la sicurezza di izokibep dallo studio di fase 2b/3 nella PsA fino alla settimana 52.

In questo studio, i pazienti eleggibili avevano PsA attiva ad esordio in età adulta (durata ≥6 mesi e ≥3 articolazioni dolenti/gonfie) e risposta inadeguata, intolleranza o controindicazione a un farmaco antinfiammatorio non steroideo, a un DMARD sintetico convenzionale e/o a un inibitore del TNF. Durante il periodo di trattamento controllato con placebo di 16 settimane, i pazienti sono stati randomizzati in parti uguali a izokibep 160 mg ogni 2 settimane (Q2W), izokibep 160 mg ogni settimana (QW), oppure placebo QW. Alla settimana 16, i pazienti inizialmente randomizzati a izokibep hanno continuato lo stesso schema posologico; i pazienti in placebo sono stati passati a izokibep 160 mg QW. Sono riportati i risultati alla settimana 52.

Un totale di 343 pazienti è stato incluso (izokibep Q2W, n = 113; izokibep QW, n = 112; placebo→izokibep QW, n = 118). L’età media (deviazione standard [SD]) era 49,5 (13,3), 51,8 (12,2) e 52,6 (11,7) anni; l’indice di massa corporea era 30,5 (6,6), 29,1 (5,9) e 29,7 (6,0) kg/m²; e il tempo dalla diagnosi era 6,2 (6,8), 6,9 (8,0) e 7,1 (6,9) anni per izokibep Q2W, izokibep QW e placebo→izokibep QW, rispettivamente; il 59%, 57% e 43% dei pazienti, rispettivamente, erano di sesso maschile. Le caratteristiche basali della malattia erano generalmente simili tra i gruppi. Dopo la settimana 16, è stato osservato un miglioramento continuo nei pazienti randomizzati a izokibep, mentre un rapido miglioramento è stato osservato nei pazienti dopo il passaggio dal placebo; alla settimana 52, circa la metà dei pazienti ha raggiunto ACR50 (izokibep Q2W, 50%; izokibep QW, 57%; placebo→izokibep QW, 51%). Percentuali rilevanti di pazienti in tutti i gruppi hanno inoltre raggiunto endpoint ad alta soglia di miglioramento ≥70% secondo i criteri ACR (ACR70; 36%, 42%, 42%), miglioramento ≥90%/100% dello Psoriasis Area and Severity Index (PASI90/100; PASI90: 63%, 69%, 65%; PASI100: 55%, 64%, 58%) e minimal disease activity (MDA; 47%, 52%, 47%) alla settimana 52. Sono stati osservati miglioramenti anche nella qualità di vita e nell’entesite. Più della metà dei pazienti con entesite al basale ha raggiunto la risoluzione alla settimana 52, e i miglioramenti precoci del carico di malattia (Psoriatic Arthritis Impact of Disease basato su 9 scale numeriche [PsAID-9]) e della funzionalità fisica (Health Assessment Questionnaire–Disability Index [HAQ-DI]) osservati con izokibep alla settimana 16 sono proseguiti fino alla settimana 52. Eventi avversi emergenti dal trattamento (TEAEs) si sono verificati nell’81%, 88% e 82% dei pazienti trattati rispettivamente con izokibep Q2W, izokibep QW e placebo→izokibep QW fino alla settimana 52; i più comuni sono stati eritema e prurito nel sito di iniezione e rinofaringite. La maggior parte dei TEAEs è stata di gravità lieve o moderata, con eventi avversi gravi riportati a basse frequenze (izokibep Q2W, 7%; izokibep QW, 4%; placebo→izokibep QW, 4%). Anche le incidenze di colite ulcerosa (0%, 1%, 0%) e candidosi orale (1%, 1%, 0%) sono state basse. Non si sono verificati decessi né casi di ideazione suicidaria.

Izokibep ha dimostrato un’efficacia duratura su diverse misure dell’attività di malattia della PsA nell’arco di 52 settimane. Percentuali rilevanti di pazienti inizialmente randomizzati a izokibep o passati da placebo a izokibep hanno raggiunto ACR50/70, PASI90/100 e MDA entro la fine dello studio. Il trattamento con izokibep è risultato ben tollerato, senza nuovi segnali di sicurezza osservati.