EPATOLOGIA

EFFICACIA E SICUREZZA DI ELAFIBRANOR NELLA COLANGITE BILIARE PRIMITIVA: RISULTATI DELLO STUDIO ELATIVE™ DI FASE 3 IN DOPPIO CIECO, RANDOMIZZATO E CONTROLLATO CON PLACEBO

La colangite biliare primitiva (PBC) è una rara malattia epatica autoimmune e colestatica. Elafibranor è un doppio agonista orale dei recettori -α/δ attivato dai proliferatori dei perossisomi.

Lo studio di fase 3 ELATIVE™ ha valutato l'efficacia e la sicurezza di elafibranor in pazienti con PBC con risposta inadeguata o intolleranza all'acido ursodesossicolico (UDCA).

Pazienti di 18-75 anni con fosfatasi alcalina (ALP) ≥1,67 x il limite superiore della norma (ULN) e bilirubina totale (TB) ≤2 x ULN sono stati randomizzati 2:1 a elafibranor 80 mg o placebo una volta al giorno per almeno 52 settimane (W). I pazienti con una risposta inadeguata all'UDCA hanno continuato il loro regime UDCA stabile durante lo studio. L'endpoint primario era la risposta a W52, definita come ALP <1,67 x ULN con una riduzione ≥15% dal basale e TB ≤ULN, nella popolazione intent-to-treat (ITT).

Gli endpoint secondari chiave erano la normalizzazione dell'ALP alla W52 nella popolazione ITT e, nei pazienti con prurito moderato-grave (PBC Worst Itch Numeric Rating Scale [WI NRS] al basale ≥4), la variazione del prurito fino alla W52 (PBC WI NRS; prurito giornaliero mediato su ogni periodo di 4W); altri endpoint secondari erano la variazione dal basale alla W52 dei punteggi totali di PBC-40 Itch e 5-D Itch, nei pazienti con prurito moderato-grave.

Dei 161 pazienti randomizzati (elafibranor: n=108; placebo: n=53), 148 (92%) hanno completato il periodo in doppio cieco di 52 settimane. Le caratteristiche basali erano comparabili tra i gruppi elafibranor e placebo (donne: 94% contro 98%; età media: 57,5 contro 56,4 anni; ALP media: 321,3 contro 323,1 U/L; rigidità epatica >10 kPa e/o fibrosi o cirrosi conclamata: 34% contro 38%).
Alla W52, 55 (51%) pazienti che hanno ricevuto elafibranor hanno raggiunto l'endpoint primario rispetto a 2 (4%) che hanno ricevuto placebo (differenza p1%). I TEAE gravi si sono verificati nel 10,2% e nel 13,2% dei pazienti che hanno ricevuto elafibranor e placebo, rispettivamente.

Il trattamento con elafibranor è stato ben tollerato e ha portato a un miglioramento significativo dei biomarcatori della colestasi, oltre a un miglioramento dei sintomi del prurito.

EFFICACIA E SICUREZZA DEL SELADELPAR NEI PAZIENTI CON COLANGITE BILIARE PRIMITIVA NELLO STUDIO RESPONSE: UNO STUDIO INTERNAZIONALE DI FASE 3, RANDOMIZZATO, CONTROLLATO CON PLACEBO

Il seladelpar, un agonista PPAR-delta potente e selettivo, ha un'attività anticolestatica, antinfiammatoria e antipruriginosa. Si riportano i risultati di uno studio di 12 mesi, controllato con placebo, su seladelpar in pazienti con colangite biliare primaria (PBC) a rischio di progressione della malattia (RESPONSE).

I pazienti eleggibili erano in trattamento con acido ursodesossicolico (UDCA) da ≥12 mesi o erano intolleranti e avevano fosfatasi alcalina (ALP) ≥1,67xlimite superiore della norma (ULN) e bilirubina totale (TB) ≤2xULN. I pazienti sono stati randomizzati a ricevere seladelpar 10 mg/die per via orale o placebo. Il trattamento è stato stratificato in base alla scala numerica di valutazione dell'ALP e del prurito (NRS; 0-10). L'endpoint primario era una risposta composita di riduzione dell'ALP ≥15% e di TB ≤ULN al mese 12. Gli endpoint secondari chiave erano la normalizzazione dell'ALP al mese 12 e la variazione dell'NRS al mese 6.

Sono stati arruolati 193 pazienti (donne 94,8%; età media 56,7 anni; 94% in trattamento con UDCA) con ALP media 314,4 U/L e TB 0,76 mg/dL (13% >ULN). I pazienti avevano un NRS medio al basale di 3,0; il 37,3% dei pazienti ha riferito prurito da moderato a grave (NRS al basale ≥4, NRS medio 6,3). Al mese 12, il 61,7% dei pazienti ha raggiunto l'endpoint primario di risposta composita con seladelpar rispetto al 20% con placebo (p<0,0001). L'endpoint secondario della normalizzazione dell'ALP si è verificato nel 25% dei pazienti che hanno ricevuto seladelpar rispetto allo 0% di quelli che hanno ricevuto placebo (p<0,0001). La diminuzione media dell'ALP per il seladelpar è stata di -133,9 U/L rispetto a -16,9 U/L per il placebo (p<0,0001).

Il seladelpar, rispetto al placebo, ha ridotto l'alanina aminotransferasi del 23,5% rispetto al 6,5% e la gamma-glutamil transferasi del 39,1% rispetto all'11,4%. L'endpoint secondario principale del prurito è stato raggiunto al mese 6: i pazienti trattati con seladelpar con NRS ≥4 al basale hanno riportato una riduzione di 3,2 contro 1,7 per il placebo (p<0,005). Il miglioramento del prurito NRS con seladelpar si è mantenuto fino al Mese 12 (p<0,005). Non si sono verificati eventi avversi gravi correlati al trattamento. L'interruzione per eventi avversi si è verificata nel 3,1% dei pazienti con seladelpar e nel 4,6% di quelli con placebo.

In questo studio seladelpar 10 mg per 12 mesi ha determinato miglioramenti rapidi, statisticamente significativi e duraturi nei marcatori della colestasi e del danno epatico e ha migliorato il prurito. Seladelpar è apparso complessivamente sicuro e ben tollerato fino al 12°mese. La sicurezza e la tollerabilità a lungo termine sono in corso di valutazione in uno studio in aperto.

CORRELAZIONI TRA I SISTEMI DI PUNTEGGIO DELLA FIBROSI E L'ELASTOGRAFIA TRANSITORIA NELLO STUDIO POISE DI FASE 3 SULL'ACIDO OBETICOLICO NELLA COLANGITE BILIARE PRIMITIVA

L'elastografia transiente (TE) è un metodo ampiamente utilizzato e non invasivo per valutare la fibrosi epatica, un fattore prognostico chiave nella colangite biliare primitiva (PBC). Tuttavia, non tutti gli ambulatori hanno accesso alle attrezzature necessarie per eseguire la TE. Sistemi di punteggio come il Fibrosis-4 (FIB-4) rappresentano un approccio più fattibile per molti medici. E’ stata eseguita una sottoanalisi post hoc dello studio di fase 3 POISE PBC per valutare le correlazioni della TE con i sistemi di punteggio della fibrosi.

POISE era uno studio di fase 3, randomizzato, in doppio cieco, che ha valutato l'acido obeticolico in pazienti con PBC. Al basale e al mese 12 sono stati misurati TE, punteggio ELF (enhancedliver fibrosis), punteggio FIB-4 e indice APRI (aspartate aminotransferase to platelet ratio). Le associazioni tra TE, punteggio ELF, FIB-4 e APRI al basale e al mese 12 sono state valutate tramite correlazione di Pearson.

Sia al basale che al mese 12, tutte le correlazioni tra i 4 marcatori di fibrosi erano moderate o forti e statisticamente significative. In particolare, dei 3 sistemi di punteggio (ELF, FIB-4 eAPRI), il FIB-4 ha presentato la correlazione più elevata con il TE in entrambi i momenti (basale [n = 106], 0,62; mese 12 [n = 106], 0,72; P <0,0001 per entrambi i momenti). Le correlazioni tra ELF e TE erano 0,59 e 0,66 rispettivamente al basale (n =100) e al mese 12 (n = 104) (P <0,0001 per entrambi i punti temporali), e le correlazioni tra APRI e TE erano 0,51 e 0,62 rispettivamente al basale (n =106) e al mese 12 (n = 106) (P <0,0001 per entrambi i punti temporali).

Questa sottoanalisi post hoc dello studio POISE di fase 3 ha dimostrato associazioni significative tra i 4 marcatori di fibrosi. In entrambi i punti temporali, la correlazione tra FIB-4 e TE era più forte delle correlazioni tra ELF e TE e APRI e TE. Sebbene la FIB-4 non sia stata convalidata nella PBC, la correlazione moderatamente forte osservata con il TE suggerisce che la FIB-4 può essere un possibile surrogato per la valutazione della fibrosi nei pazienti con PBC, soprattutto in caso di accesso limitato al TE.

IPERLIPIDEMIA, ATEROSCLEROSI ED EPATOSTEATOSI NELLA COLANGITE BILIARE PRIMITIVA: QUAL È IL RISCHIO?

La colangite biliare primitiva è una malattia epatica colestatica cronica autoimmune che colpisce soprattutto le donne. La colestasi e i meccanismi specifici della PBC provocano ipercolesterolemia fino al 76% dei pazienti. Poiché le malattie cardiovascolari sono la causa più comune di morte in tutto il mondo, l'iperlipidemia nella PBC ha un'importanza enorme. Nella PBC si può anche riscontrare una lieve ipertrigliceridemia ed è importante sapere se questa situazione porta all'epatosteatosi. Questo studio trasversale multicentrico si propone di stabilire i parametri di iperlipidemia, aterosclerosi subclinica e grado di epatosteatosi nella PBC.

Nello studio sono state esaminate 160 cartelle cliniche di pazienti affetti da PBC presso la Facoltà di Medicina di Istanbul. I pazienti con sindrome da sovrapposizione e quelli non volontari sono stati esclusi dallo studio. Sono stati inclusi 60 pazienti con PBC e un gruppo di controllo di 44 persone di età superiore ai 18 anni senza malattia epatica cronica. Sono state rilevate le caratteristiche demografiche, il BMI, il rapporto vita/fianchi, i profili lipidici, le risposte all'UDCA, i punteggi APRI, i punteggi di fibrosi e CAP misurati con Fibroscan. Il radiologo ha misurato lo spessore intima-media e la presenza di placche con l'ecografia Doppler carotidea bilaterale.

Un totale di 104 persone è stato classificato in quattro gruppi in base al loro stato lipidico. Abbiamo definito l'ipercolesterolemia come l'uso di un trattamento anti-iperlipidemico o un livello di colesterolo totale superiore a 6,2 mmol/L. Sono stati confrontati i gruppi PBC iperlipidemico (n=39), PBC normolipidemico (n=21), controllo iperlipidemico (n=12) e controllo normolipidemico (n=32). I valori di IMT (0,75±0,21 vs 0,78±0,23) e la presenza di placche (7 (33,3%) vs 14 (35,9%)) tra i gruppi PBC iperlipidemico e PBC normolipidemico non sono risultati significativi. (p=1,00) È stato esaminato l'effetto delle variabili sulla presenza di placca; l'età (p=0,001, OR: 1,187) e la presenza di diabete mellito (p=0,003, OR: 8,412) erano fattori di rischio indipendenti e i livelli di lipidi non avevano alcun effetto sulla presenza di placca. L'età (p=0,001, OR: 0,006), il sesso (p=0,025, OR:0,177) e l'IMC (p=0,035, OR:0,009) sono stati considerati fattori di rischio nelle analisi di regressione eseguite sull'IMT, mentre l'effetto dei livelli lipidici non è stato osservato. Quando sono stati confrontati pazienti con PBC iperlipidemici e normolipidemici, non è stata riscontrata alcuna differenza significativa tra i punteggi Apri (p=0,190), i livelli di fibrosi (p=0,551), i punteggi CAP (p=0,099), la presenza di cirrosi (p=1,00) e le risposte UDCA (p=0,694). Quando il gruppo PBC è stato separato in base alla presenza di ipertrigliceridemia, non è stata riscontrata alcuna differenza nei punteggi CAP tra i due gruppi (p=0,361).

In questo studio, l'ipercolesterolemia non è stata associata a parametri di aterosclerosi subclinica e si è osservato che l'ipertrigliceridemia non ha causato un aumento dell'epatosteatosi. I pazienti dovrebbero essere seguiti in termini di rischio cardiovascolare, tenendo conto di ulteriori comorbidità e dell'età.

EFFETTO DELL'ACIDO OBETICOLICO SULLE SOGLIE PROGNOSTICHE DEI LIVELLI DI GAMMA-GLUTAMIL TRANSFERASI E FOSFATASI ALCALINA: SOTTOANALISI DELLO STUDIO DI FASE 3 POISE NELLA COLANGITE BILIARE PRIMITIVA

Un recente studio del gruppo di studio Global PBC ha dimostrato che la gamma-glutamil transferasi (GGT) ≥ 3,2×limite superiore della norma (ULN) e la fosfatasi alcalina (ALP) ≥ 1,5×ULN aumentano il rischio di trapianto di fegato o di morte nei pazienti con colangite biliare primaria (PBC); la GGT aumenta anche il valore prognostico dell'ALP (Gerussi A, et al. Clin Gastroenterol Hepatol. 2021). L'acido obeticolico (OCA), un agonista selettivo e potente del recettore farnesoide X, ha ricevuto nel 2016 un'approvazione accelerata per il trattamento della PBC sulla base del miglioramento dei biomarcatori in POISE, uno studio di fase 3 randomizzato, in doppio cieco e controllato con placebo della durata di 12 mesi. Qui valutiamo l'impatto dell'OCA sul raggiungimento di GGT < 1,5× ULN.

I pazienti con PBC che ricevevano una dose stabile di acido ursodesossicolico (UDCA) o che non erano in grado di tollerare l'UDCA sono stati randomizzati a ricevere placebo, OCA 5-10 mg (titolazione OCA) o OCA 10 mg al giorno. POISE prevedeva un periodo in doppio cieco (DB) di 12 mesi seguito da un'estensione in aperto (OLE) di 5 anni, in cui tutti i pazienti sono stati inizialmente trattati con OCA 5 mg al giorno. I livelli sierici di GGT e ALP sono stati valutati al basale e ogni 3 mesi. I pazienti con GGT ≥ 3,2×ULN al basale e ALP ≥ 1,5×ULN sono stati inclusi in questa analisi. I soggetti responsivi sono stati definiti come soggetti con GGT < 3,2×ULN e ALP < 0,05) in ogni punto temporale di 3 mesi post-baseline. Nel gruppo OLE ITT (N = 119), la percentuale di responder è generalmente aumentata nel tempo, passando dal 16% (19/118) al mese 3 del DB al 38% (35/91) al mese 51 dell'OLE (Figura). Al mese 60 dell'OLE, il 37% (17/46) era responder.

Tra i pazienti valutabili trattati con OCA, la percentuale di GGT e ALP responder è aumentata nel corso dei 72 mesi di trattamento, suggerendo che l'OCA può avere il potenziale di ridurre i livelli di GGT e ALP al di sotto delle soglie che sono prognostiche per esiti clinici peggiori.