SICUREZZA, TOLLERABILITÀ ED EFFETTI FARMACOCINETICI DELLA SOMMINISTRAZIONE CONTEMPORANEA DI ELAFIBRANOR CON SIMVASTATINA: UNO STUDIO DI FASE I IN APERTO

Benjamin Miller et al.
Genfit Corp, Cambridge. MA

Introduzione
  • Il doppio agonista del recettore attivato dal perossisoma proliferatore (PPAR)α/δ è in fase di sviluppo per il trattamento della colangite biliare primaria (PBC).
  • Studi in vitro hanno dimostrato che elafibranor e il suo principale metabolita attivo, GFT1007, non hanno effetti rilevanti sull'attività del CYP450.
  • I pazienti con PBC spesso ricevono terapie anti-iperlipidemiche concomitanti come la simvastatina, un substrato sensibile del CYP3A4.
Metodi
  • In questo studio di fase I, in aperto, sulle interazioni tra farmaci (DDI) (EudraCT: 2009-012523- 28) che ha studiato elafibranor e simvastatina, i partecipanti sani sono stati randomizzati in due gruppi.
  • Il gruppo 1 ha ricevuto dosi orali singole di simvastatina 20 mg (giorni 0 e 16) e dosi orali una volta al giorno di elafibranor 80 mg (giorni 2-17); il gruppo 2 ha ricevuto dosi orali singole di elafibranor 80 mg (giorni 0 e 28) e dosi orali una volta al giorno di simvastatina 20 mg (giorni 14-41).
  • I parametri farmacocinetici derivati per elafibranor, GFT1007 e simvastatina includevano la massima concentrazione plasmatica osservata del farmaco (Cmax) e l'area sotto la curva concentrazione-tempo dal tempo 0-24 ore (AUC(0-24)), che sono stati analizzati utilizzando un modello ANOVA. Gli eventi avversi (AE) sono stati descritti secondo le classificazioni MedDRA (versione 12.0).
  • Sono stati registrati gli effetti collaterali del trattamento (TEAE), i segni vitali, la sicurezza di laboratorio e i parametri ECG.
Risultati
  • Sono stati randomizzati 31 partecipanti maschi bianchi; i dati sono riportati per i 28 che hanno completato lo studio. L'età media (deviazione standard) era di 27,2 (6,1) anni.
  • Le stime puntuali e gli intervalli di confidenza al 90% per i valori di Cmax e AUC0-24 di elafibranor, GFT1007 e simvastatina sono presentati nella tabella; non sono state riportate differenze significative.

    Table: Pharmacokinetic parameters of elafibranor, GFT1007, and simvastatin single dose and concomitant treatment

  • 28 TEAE sono stati riportati da 17 partecipanti; 24/28 erano lievi/moderati, 4/28 erano gravi. 3 TEAE sono stati considerati correlati al trattamento, 6 probabilmente correlati e 19 non correlati.
  • Nessuna TEAE è stata considerata correlata alla co-somministrazione. I TEAE più comuni sono stati mal di testa (n = 6) e diarrea (n = 4).
  • Si è verificata 1 TEA grave, prima di qualsiasi trattamento dello studio.
  • Nessun risultato di sicurezza clinicamente rilevante è stato collegato all'assunzione di elafibranor e/o simvastatina, a eccezione di una diminuzione attesa dei parametri lipidici.
Conclusioni
  • La co-somministrazione di simvastatina ed elafibranor è stata ben tollerata in partecipanti sani di sesso maschile.
  • La somministrazione di elafibranor non ha avuto effetti clinicamente significativi sulla Cmax o sull'esposizione giornaliera della simvastatina o viceversa. Pertanto, non si prevede che la co-somministrazione di elafibranor con substrati del CYP3A4 dia luogo a DDI clinicamente significative.