EPATOLOGIA

RISPOSTE INDIVIDUALI AL PRURITO E AGLI ACIDI BILIARI NEL TEMPO CON IL TRATTAMENTO CON ODEVIXIBAT: DATI RAGGRUPPATI DEGLI STUDI DI FASE 3 ASSERT E ASSERT-EXT IN PAZIENTI CON SINDROME DI ALAGILLE

La sindrome di Alagille (ALGS) è un raro disturbo genetico multisistemico in cui la malattia epatica colestatica è comune e che può includere manifestazioni cliniche di prurito grave e acidi biliari (BA) elevati. L'efficacia e la sicurezza di odevixibat, un inibitore del trasportatore ileale degli acidi biliari, sono state valutate in pazienti con ALGS negli studi di fase 3 ASSERT e ASSERT-EXT. Utilizzando i dati di questi studi, si sono analizzati gli effetti di odevixibat sul prurito e sulle BA nel tempo.

ASSERT - uno studio randomizzato, controllato con placebo - ha arruolato pazienti con ALGS con una storia di prurito significativo e BA sierici elevati. I pazienti sono stati randomizzati 2:1 a odevixibat 120 µg/kg/die o placebo, rispettivamente, e hanno ricevuto il trattamento per 24 settimane. I pazienti che hanno completato ASSERT hanno potuto partecipare ad ASSERT-EXT, uno studio di estensione in aperto di 72 settimane in cui tutti i pazienti ricevono odevixibat 120 µg/kg/die. L'endpoint primario di questi studi era legato alla variazione dei punteggi del prurito, valutati con lo strumento PRUCISION riferito dall'osservatore (range, 0-4, con punteggi più alti che indicano sintomi peggiori). Un endpoint secondario in entrambi gli studi era la variazione delle BA sieriche. Le variazioni nel tempo dei punteggi di grattamento e delle BA sono state analizzate nei pazienti trattati con odevixib in ASSERT e/o ASSERT-EXT in un'analisi pooled di dati che vanno dalla prima dose di odevixibat alla data di chiusura dei dati del 9 settembre 2022.

Al cutoff dei dati, 52 pazienti trattati con odevixibat costituivano la popolazione in pool; 17 pazienti che avevano ricevuto placebo in ASSERT hanno successivamente ricevuto odevixibat in ASSERT-EXT. I pazienti trattati con odevixibat hanno registrato una rapida riduzione dei punteggi medi di grattamento e dei livelli di BA che si è mantenuta nel tempo. Alla data di chiusura dei dati, sono stati segnalati eventi avversi emergenti dal trattamento (TEAE) nell'83% (43 su 52) dei pazienti trattati con odevixibat e nel 71% (12 su 17) dei pazienti trattati con placebo. I TEAE più comuni durante il trattamento con odevixibat sono stati diarrea (29%; 6% con placebo) e piressia (21%; 24% con placebo). I TEAE correlati al farmaco si sono verificati nel 29% dei pazienti trattati con odevixibat (15 su 52) e nel 18% dei pazienti trattati con placebo (3 su 17). Nel gruppo trattato con odevixibat, gli unici TEAE correlati al farmaco che si sono verificati in più di un paziente sono stati diarrea (6 pazienti, 12%) e dolore addominale, dolore addominale superiore e vomito (ciascuno in 2 pazienti, 4% ciascuno). Nessun paziente trattato con odevixibat ha avuto TEAE che hanno portato all'interruzione del trattamento alla data di chiusura dei dati.

Nei pazienti affetti da ALGS, il trattamento con odevixibat fino a 36 settimane ha portato a miglioramenti del prurito e a una riduzione dei livelli di BA; questi cambiamenti si sono verificati rapidamente, con effetti sostenuti nel tempo.

MANTENIMENTO A LUNGO TERMINE DELLA RISPOSTA E MIGLIORAMENTO DELLA SALUTE DEL FEGATO CON MARALIXIBAT IN PAZIENTI CON COLESTASI INTRAEPATICA FAMILIARE PROGRESSIVA (PFIC): DATI A 2 ANNI DALLO STUDIO MARCH-ON

La colestasi intraepatica familiare progressiva (PFIC) è un gruppo di disturbi genetici che comportano un'alterata composizione della bile, colestasi e prurito. Maralixibat (MRX) è un inibitore del trasportatore ileale degli acidi biliari a minimo assorbimento che impedisce il ricircolo enteroepatico degli acidi biliari. Nello studio di fase 3 MARCH, controllato con placebo e della durata di 26 settimane, MRX alla dose di 570 μg/kg BID ha dimostrato miglioramenti significativi del prurito, degli acidi biliari sierici (sBA), della bilirubina totale (TB) e della crescita in pazienti con la più ampia gamma di tipi di PFIC studiati finora. Si riporta il mantenimento a lungo termine dell'effetto di un trattamento fino a 2 anni con MRX in MARCH-ON, studio di estensione a lungo termine in aperto di MARCH.

Il mantenimento a lungo termine della risposta è stato valutato per i pazienti originariamente randomizzati a ricevere MRX in MARCH e che hanno continuato il trattamento in MARCH-ON (gruppo MRX-MRX: n=33; BSEP [n=14], FIC1 [n=7], MDR3 [4], TJP2 [6], MYO5B [2]), e per i pazienti che hanno ricevuto placebo (PBO) nello studio MARCH e sono passati a MRX in aperto in MARCH-ON (gruppo PBO-MRX: n=27; BSEP [n=14], FIC1 [n=6], MDR3 [n=5], TJP2 [n=1], MYO5B [ n=1]). Le valutazioni includevano: prurito, sBA, TB, z-scores di crescita e incidenza di eventi avversi al trattamento (TEAE). La linea di base (BL) è stata definita come l'inizio della MRX per ciascun gruppo.

Per il gruppo MRX-MRX, la durata mediana del trattamento con MRX è stata di 638 giorni (108, 1023). 13 dei 33 pazienti hanno raggiunto la settimana 104 al momento dell'analisi. I miglioramenti significativi osservati nelle prime 26 settimane dello studio MARCH sono stati mantenuti fino alla settimana 104 in MARCH-ON per il prurito (-2,03, p al momento dell'analisi). I miglioramenti significativi fino alla Settimana 52 per prurito (-1,1, p=0,0001), sBA (-71 µmol/L, p=0,03) e crescita (z-score dell'altezza: +0,37, p=0,01; z-score del peso: +0,32, p=0,03) erano in linea con le osservazioni del gruppo iniziale MARCH MRX. Sono state osservate riduzioni numeriche della TB (-0,4 mg/dL; p=0,7). Non sono stati identificati nuovi segnali di sicurezza. I TEAE più comuni erano legati all'apparato gastrointestinale e la diarrea (50%) era per lo più lieve e transitoria.

Miglioramenti significativi e duraturi di prurito, sBA, tubercolosi e crescita sono stati osservati fino a 2 anni di trattamento con MRX nella più ampia gamma di tipi genetici di PFIC studiati finora. I dati suggeriscono un miglioramento generale della salute del fegato con il trattamento con MRX che può essere mantenuto a lungo termine.

ESITI DEL TRATTAMENTO CON ODEVIXIBAT NEI PAZIENTI CON SINDROME DI ALAGILLE: ANALISI DEI PAZIENTI CHE HANNO RISPOSTO AL PRURITO NELLO STUDIO DI FASE 3 ASSERT

Le manifestazioni cliniche della sindrome di Alagille (ALGS) comprendono livelli elevati di acidi biliari e prurito grave associato a compromissione del sonno e della qualità della vita. Odevixibat è un inibitore potente e selettivo del trasportatore ileale degli acidi biliari e ha ridotto efficacemente gli acidi biliari e migliorato il prurito e il sonno nei pazienti con ALGS nello studio di fase 3 ASSERT. Sono stati esaminati i risultati di efficacia e sicurezza nei pazienti che soddisfacevano i criteri di risposta al prurito dopo 24 settimane di trattamento in ASSERT.

I pazienti con diagnosi confermata di SLA, storia di prurito significativo e acidi biliari sierici elevati sono stati randomizzati 2:1 a odevixibat 120 µg/kg/die o a placebo. Il prurito e la stanchezza diurna dei pazienti sono stati valutati dagli assistenti utilizzando lo strumento PRUCISION observer-reported outcome (ObsRO) (range: 0-4; punteggi più alti indicano sintomi peggiori). I risultati di efficacia valutati nei pazienti che hanno risposto al prurito (definiti come pazienti che hanno ottenuto una diminuzione di ≥ 1 punto nel punteggio di grattamento ObsRO dal basale alla settimana 21-24) sono stati la variazione dal basale del punteggio di grattamento ObsRO, degli acidi biliari sierici, dei parametri del sonno ObsRO e dei punteggi PedsQL (Pediatric Quality of Life Inventory) riferiti dal caregiver; i risultati di sicurezza hanno incluso gli eventi avversi al trattamento (TEAE).

52 pazienti (età media, 6,3 anni) hanno ricevuto odevixibat (n = 35) o placebo (n = 17) in ASSERT e tutti i 52 pazienti hanno completato lo studio. Sei (35%) pazienti che hanno ricevuto placebo e 28 (80%) pazienti che hanno ricevuto odevixibat sono risultati responder al prurito. I pazienti responder al prurito trattati con odevixibat (età media, 7,1 anni) avevano un punteggio medio di grattamento di 2,8 al basale e di 0,9 alle settimane 21-24 e presentavano anche riduzioni medie degli acidi biliari e miglioramenti dei parametri del sonno e dei punteggi PedsQL rispetto al basale. Tra i pazienti che hanno risposto al trattamento con odevixibat per il prurito, 21 (75%) su 28 hanno riportato un TEAE; la maggior parte dei TEAE era di gravità lieve o moderata. Sono stati segnalati TEAE gravi correlati al farmaco (ematemesi e aumento del rapporto normalizzato internazionale) in un unico paziente che ha avuto una gastroenterite enterovirale; i TEAE gravi si sono risolti dopo 2 giorni e non è stata apportata alcuna modifica alla dose di odevixibat.

Nello studio ASSERT, i pazienti con ALGS con risposta al prurito in seguito al trattamento con odevixibat hanno avuto anche riduzioni medie clinicamente significative rispetto al basale degli acidi biliari e miglioramenti nel sonno e nella qualità della vita. La maggior parte dei TEAE nei pazienti con risposta al prurito trattati con odevixibat è stata lieve.