I CAMBIAMENTI ASSOCIATI ALL'ELAFIBRANOR NELLE PROTEINE LEGATE ALLA FUNZIONE MITOCONDRIALE SONO CORRELATI AL MIGLIORAMENTO DELLA FATIGUE: RISULTATI PROTEOMICI DELLO STUDIO ELATIVE^®.

La fatigue, un sintomo comune e debilitante nei pazienti affetti da colangite biliare primitiva (PBC), presenta una fisiopatologia poco conosciuta. L'elafibranor (ELA), un agonista del recettore attivato dal proliferatore dei perossisomi (PPAR)α/δ approvato per il trattamento di seconda linea della PBC, ha dimostrato miglioramenti clinicamente significativi nella fatica. È stato riscontrato che i livelli di espressione di dieci proteine associate a un potenziale ruolo nella fatica o nella funzione mitocondriale erano influenzati nei pazienti trattati con ELA (ATAD3B, BAX, CA14, CA5A, ECI1, GRPEL1, HPD, KYNU, MECR, SOD2).¹ In questo studio gli autori esaminano la relazione tra i cambiamenti nell'espressione di queste proteine e la gravità della fatica con ELA.

Sono stati raccolti campioni di siero dai pazienti nella fase III dello studio ELATIVE^® al basale (BL) e alla settimana (W) 52 e analizzati utilizzando il pannello proteomico Olink^® Explore HT. Sono state valutate le correlazioni di Spearman tra il Patient-Reported Outcome (PRO) Measurement Information System (PROMIS) Fatigue Short Form 7a (PFSF 7a), il dominio PBC-40 Fatigue (PBC-40 F) e i livelli di espressione delle dieci proteine influenzate dal trattamento con ELA. Le analisi sono state condotte sulla popolazione complessiva e sui pazienti con affaticamento da moderato a grave (mod–sev) al basale (BL) (PFSF 7a T-score ≥60 o PBC-40 F score ≥29). Le proteine sono riportate con i nomi dei geni che le codificano. I valori P non sono stati controllati per la molteplicità.

Dei 161 pazienti in ELATIVE^®, sono stati inclusi campioni provenienti da 119; 46 e 63 presentavano affaticamento mod–sev al basale secondo PFSF 7a e PBC-40 F, rispettivamente. Al basale, nella popolazione complessiva, sono state osservate correlazioni significative, da moderate a forti, tra l'espressione di tutte le proteine (r=0,29–0,89; p<0,05). Nei pazienti con affaticamento moderato-grave al basale secondo entrambi i PRO, l'espressione di CA5A, ECI1, GRPEL1, KYNU, MECR e SOD2 era significativamente correlata all'affaticamento al basale (r=0,25-0,39, p<0,05). Di questi pazienti trattati con ELA (affaticamento moderato-grave al basale: PFSF 7a: n=33; PBC-40 F: n=41), sono state osservate correlazioni da moderate a forti (r=0,27-0,88) tra i cambiamenti di espressione dal BL (CfB) al W52 di tutte le proteine, che erano tutte significative (p<0,05) ad eccezione di CA5A e ATAD3B, e MECR e CA14.

Nei 33 pazienti trattati con ELA con affaticamento moderato-grave al basale secondo PFSF 7a, sono state osservate correlazioni significative tra CfB e W52 nell'espressione di BAX, ECI1, GRPEL1, HPD, KYNU, MECR e SOD2 e PFSF 7a (r=0,35–0,54, p<0,05). CfB a W52 in SOD2 e PBC-40 F erano significativamente correlati nei 41 pazienti con affaticamento moderato-grave secondo PBC-40 F (r=0,32; p<0,05).

Il trattamento con ELA ha portato a cambiamenti nell'espressione delle proteine legate all'affaticamento o alla funzione mitocondriale, significativamente correlati tra loro e con il miglioramento dell'affaticamento. Ciò suggerisce che l'agonismo PPARα/δ ha un effetto benefico sui percorsi associati alla fatica legati alla funzione mitocondriale, fornendo una base per ulteriori ricerche sul contributo meccanicistico dell'agonismo PPARα/δ al miglioramento della fatica nella PBC.

Bibliografia

IL TRATTAMENTO A LUNGO TERMINE CON ELAFIBRANOR PORTA A MIGLIORAMENTI BIOCHIMICI E SINTOMATICI PER ALMENO 3 ANNI NEI PAZIENTI AFFETTI DA COLANGITE BILIARE PRIMITIVA

Elafibranor (ELA), un agonista PPARα/PPARδ, è approvato come trattamento di seconda linea nei pazienti (pts) con colangite biliare primitiva (PBC) sulla base dei risultati dello studio di fase III ELATIVE^®. Gli autori presentano i risultati ottenuti in oltre 3 anni di trattamento con ELA nell'estensione in aperto (OLE) dello studio ELATIVE^® attualmente in corso.

I pazienti che hanno completato il periodo in doppio cieco (DBP) dello studio ELATIVE^® potevano partecipare all'OLE e ricevere 80 mg di ELA al giorno. Per i pazienti che hanno ricevuto il placebo (PBO) nel DBP, il basale (BL) è stato fissato come ultimo valore non mancante prima della prima dose di ELA nell'OLE; per i pazienti che hanno ricevuto ELA nel DBP, il BL era all'inizio del DBP. Gli endpoint includevano la risposta biochimica (fosfatasi alcalina [ALP] <1,67x il limite superiore della norma [ULN], con una riduzione ≥15% rispetto al BL, e bilirubina totale [TB] ≤ULN), la normalizzazione dell'ALP e la variazione di ALP, TB, albumina, gamma-glutamil transferasi (GGT), alanina aminotransferasi (ALT), misurazione della rigidità epatica (LSM) e punteggio di fibrosi epatica avanzata (ELF). Le variazioni della fatica (PROMIS Fatigue Short Form 7a T-score) e del prurito (Worst-Itch Numeric Rating Scale [WI NRS]) sono state valutate in pazienti con fatica da moderata a grave (mod-to-sev) (PROMIS T-Score ≥60) o prurito da moderato a grave (PBC WI NRS ≥4) al BL, rispettivamente. I risultati sono presentati in modo descrittivo. Risultati di sicurezza riportati dall'inizio dell'OLE fino al data cut-off (DCO; maggio 2025).

Al DBP DCO, 153 pazienti avevano ricevuto ELA; 108 avevano ricevuto ELA e 45 avevano ricevuto PBO. 138 pazienti sono entrati nell'OLE; 115 pazienti sono rimasti nel maggio 2025. Fino alla settimana (W) 182, i tassi di risposta biochimica sono stati sostenuti (W182: 72,1%; 31/43). La percentuale di pazienti con ALP normale è rimasta costante (W182: 18,6%; 8/43). L'effetto del trattamento con ELA sull'ALP è stato osservato già alla W4 ed è risultato sostenuto e riproducibile nei pazienti che sono passati dal PBO (Figura A); in tutti i momenti successivi alla W52, oltre il 60% dei pazienti ha registrato riduzioni ≥40% rispetto al BL (W182: 67,4%; variazione media dell'ALP: −47,1%). I marcatori della funzionalità epatica, tra cui TB (Figura A) e albumina, sono rimasti invariati; GGT e ALT sono diminuiti. I marcatori di fibrosi (LSM ed ELF) sono rimasti stabili con ELA (Figura B). Il miglioramento dei punteggi T PROMIS è stato osservato alla W4 con ELA e si è mantenuto fino alla W156 nei pazienti con affaticamento da moderato a grave al basale (n=25; media [SD] −8,5 [10,3]); risultati simili sono stati osservati per il prurito (WI NRS nei pazienti con prurito da moderato a grave al basale: n=23; media [SD] −4,1 [2,3]; Figura C). Non sono stati identificati nuovi segnali di sicurezza; non sono stati osservati nuovi casi di rabdomiolisi, mialgia o aumenti della creatinina fosfochinasi (CPK) correlati al trattamento.

Nell'ELATIVE^® OLE in corso, l'ELA ha portato a risposte rapide, sostenute e riproducibili nei biomarcatori clinicamente rilevanti della colestasi e della fibrosi, suggerendo il potenziale di rallentare la progressione della malattia. Gli effetti positivi sulla colestasi, il miglioramento sostenuto del prurito e dell'affaticamento, la stabilizzazione dei marcatori di fibrosi e un profilo di sicurezza coerente confermano l'idoneità dell'ELA per il trattamento a lungo termine della PBC.

IDENTIFICAZIONE DI BST2, IL18R1, IL4R E KCNJ11 COME ASSOCIATI ALLA RISPOSTA PRURITICA ALL'ELAFIBRANOR IN PAZIENTI CON COLANGITE BILIARE PRIMARIA: RISULTATI PROTEOMICI: DALLA STUDIO ELATIVE^®

Il prurito è un sintomo comune nei pazienti affetti da colangite biliare primitiva (PBC). L'elafibranor (ELA), un agonista del recettore attivato dal proliferatore dei perossisomi (PPAR) che esercita effetti sul PPARα e sul PPARδ, è approvato per il trattamento di seconda linea della PBC e ha dimostrato miglioramenti clinicamente significativi nel prurito, come valutato dalle misure dei risultati riferiti dai pazienti (PRO). In precedenza, le proteine associate alle vie del prurito, tra cui BST2, IL18R1, IL4R e KCNJ11, sono state identificate come sottoregolate nei pazienti con CBP trattati con ELA; anche l'IL31 è stata associata al prurito nella CBP. Gli autori esaminano la relazione tra l'espressione di queste proteine e la risposta del prurito all'ELA.

Sono stati raccolti campioni di siero dai pazienti nella fase III dello studio ELATIVE^® al basale (BL) e alla settimana (Wk) 52, e analizzati utilizzando il pannello proteomico Olink^® Explore HT. Sono state valutate le correlazioni di Spearman tra le misure PRO del prurito (Worst Itch Numeric Rating Score [WI-NRS], 5-D Itch e PBC-40 Itch) e l'espressione delle proteine associate al prurito (BST2, IL18R1, IL31, IL4R e KCNJ11). Le analisi sono state condotte sulla popolazione complessiva e sui pazienti con prurito da moderato a grave (WI-NRS ≥4) al BL. Le proteine sono riportate con i nomi dei geni che le codificano.

Dei 161 pazienti trattati con ELATIVE^®, sono stati inclusi campioni di siero di 119 pazienti; 50 pazienti presentavano prurito da moderato a grave al basale, 37 dei quali hanno ricevuto ELA. Al basale nella popolazione complessiva, i livelli di espressione di BST2, IL18R1 e IL4R erano significativamente correlati tra loro (r≥0,66; p<0,05). Nei pazienti trattati con ELA con prurito da moderato a grave al BL, anche le variazioni di espressione dal BL (CfB) alla settimana 52 tra queste proteine erano significativamente correlate (r≥0,55; p<0,05). Al BL nella popolazione complessiva, sono state osservate correlazioni significative tra l'espressione di IL18R e IL4R e WI-NRS e PBC-40 Itch (r=0,20-0,25; p<0,05) e tra l'espressione di BST2 e PBC-40 Itch (r=0,23; p<0,05). Relazioni simili sono state osservate nei pazienti con prurito da moderato a grave al basale, sebbene non tutte fossero significative. Nei pazienti trattati con ELA con prurito da moderato a grave al basale, è stata osservata una correlazione significativa tra CfB alla settimana 52 nell'espressione di BST2 e WI-NRS (r=0,37; p<0,05). Sebbene non significative, in questi pazienti sono state osservate anche correlazioni tra il CfB alla settimana 52 nell'espressione di IL18R1 e KCNJ11 e il prurito (r=0,32; p=0,06). Non sono state osservate correlazioni significative tra il CfB alla settimana 52 nell'espressione di IL31 e il prurito in questi pazienti.

Sono state osservate correlazioni significative tra BST2, IL18R1 e IL4R e il prurito al BL. Nei pazienti trattati con ELA con prurito da moderato a grave al BL, anche il CfB alla settimana 52 nel BST2 e il prurito erano significativamente correlati. Questi dati suggeriscono un potenziale ruolo di queste proteine nella fisiopatologia del prurito nella PBC, e le forti correlazioni tra BST2, IL18R1 e IL4R suggeriscono una complessa interazione associata al prurito e alla risposta al trattamento.

IL TRATTAMENTO CON ELAFIBRANOR PORTA ALLA STABILIZZAZIONE DEL PRO-C3, UN MARCATORE DELLA FIBROSI, NEI PAZIENTI AFFETTI DA COLANGITE BILIARE PRIMARIA

Elafibranor (ELA) ha portato a significativi miglioramenti biochimici nei pazienti con colangite biliare primitiva (PBC) nello studio di fase III ELATIVE^®, ma i suoi effetti a lungo termine sulla fibrosi epatica sono ancora in fase di valutazione.¹ Il propeptide N-terminale del collagene di tipo III (PRO-C3) è un marker dell'attività fibrogenica che integra altri test non invasivi (NIT) per la fibrosi, tra cui la fibrosi epatica avanzata (ELF) e la misurazione della rigidità epatica (LSM). ² Si riportano i dati che esplorano i cambiamenti nei livelli di PRO-C3 con il trattamento con elafibranor in pazienti con PBC. I pazienti che hanno completato il periodo in doppio cieco (DBP) di ELATIVE^® erano idonei a partecipare all'estensione in aperto (OLE) e a ricevere 80 mg di ELA al giorno. I valori basali (BL) per questa analisi sono stati fissati come l'ultimo valore prima della prima dose di ELA, sia all'inizio della randomizzazione che all'inizio dell'OLE. Sono state valutate le variazioni nel tempo di PRO-C3, ELF e componenti ELF (HA, PIINP e TIMP-1). Sono state effettuate correlazioni tra i NIT (PRO-C3, ELF e LSM) e tra i NIT e la fosfatasi alcalina (ALP) e la bilirubina totale (TB) al basale.

Al momento del cutoff dei dati (giugno 2024), 153 pazienti avevano ricevuto ELA; 108 hanno iniziato ELA nel DBP e sono stati seguiti per 156 settimane (ELA continuo), mentre 52 pazienti hanno ricevuto placebo (PBO) per 52 settimane, 45 dei quali sono passati a ELA nell'OLE per 78 settimane (ELA crossover). I valori medi di PRO-C3 al basale DBP per i gruppi ELA e PBO e al basale OLE per il gruppo ELA crossover erano rispettivamente 51,4 µg/L, 46,7 µg/L e 48,5 µg/L. Si è osservata una tendenza alla diminuzione di PRO-C3 tra i pazienti che hanno ricevuto ELA nel DBP, mentre i valori sono aumentati complessivamente in quelli trattati con PBO (Figura). I pazienti trattati con ELA in modo continuativo hanno mostrato valori stabili, mantenuti o diminuiti fino alla W156. In quelli che sono passati a ELA nell'OLE, si è osservata una diminuzione rispetto al basale di entità simile a quella dei pazienti trattati con ELA durante il DBP (media [errore standard]: ELA continuativo −3,9 [1,3] µg/L vs ELA crossover −5,4 [1,8] µg/L). Cambiamenti simili sono stati osservati nei punteggi ELF.² Nelle analisi delle componenti del punteggio ELF, non sono state osservate tendenze chiare o separazioni dal PBO. È stata osservata una correlazione moderata tra PRO-C3 ed ELF (0,69) e LSM (0,59). Sono state osservate correlazioni da deboli a moderate tra TB ed ELF (0,28), PRO-C3 (0,31) e LSM (0,38) e tra ALP ed ELF (0,37), PRO-C3 (0,35) e LSM (0,30).

I dati a lungo termine su PRO-C3 ottenuti da ELATIVE^® confermano i risultati precedenti secondo cui ELA stabilizza i NIT per la fibrosi nei pazienti con PBC; la relazione tra NIT e risultati clinici sarà valutata con i dati continui provenienti dall'OLE in corso. PRO-C3 è ben correlato con i NIT stabiliti nella PBC, fungendo quindi da marker potenzialmente utile della progressione della malattia.

Bibliografia

I CAMBIAMENTI NELL'AFFATICAMENTO E NEL PRURITO NEI PAZIENTI CON COLANGITE BILIARE PRIMARIA TRATTATI CON ELAFIBRANOR SONO IN GRAN PARTE INDIPENDENTI DAL MIGLIORAMENTO DEI BIOMARCATORI SIERICI

La fatigue e il prurito sono sintomi debilitanti comuni nella colangite biliare primitiva (PBC). L'elafibranor (ELA), approvato per la PBC, ha migliorato significativamente i biomarcatori della colestasi nello studio di fase III ELATIVE^®. In questo studio viene valutata l'associazione tra il miglioramento dei sintomi e i biomarcatori della colestasi, nonché il tempo necessario e la durata dei cambiamenti nella fatica e nel prurito.

I pazienti con PBC sono stati randomizzati in rapporto 2:1 a ELA 80 mg o placebo (PBO). La fatica è stata valutata tramite il Patient-Reported Outcome (PRO) Measurement Information System (PROMIS) Fatigue Short Form 7a (PFSF 7a) e il dominio PBC-40 Fatigue; il prurito è stato valutato tramite il dominio PBC-40 Itch, 5-D Itch e Worst-Itch Numeric Rating Scale (WI NRS). I dati sono riportati per i pazienti con affaticamento da moderato a grave (mod−sev) (PFSF 7a ≥60; PBC-40 Fatigue ≥29) e prurito mod−sev (WI NRS ≥4) al basale (BL). Variazione media rispetto al BL (CfB) nei punteggi PRO e raggiungimento delle differenze minime clinicamente rilevanti per l'affaticamento (PFSF 7a: ≥3,0; PBC-40 Fatigue: ≥5,0) e delle soglie clinicamente significative per il prurito (PBC-40 Itch: ≥2,0; 5-D Itch: ≥4,5; WI NRS: ≥1,8) sono riportati alla settimana (Wk) 52. Sono stati calcolati i coefficienti di correlazione di Spearman tra i punteggi di affaticamento/prurito e i livelli di fosfatasi alcalina (ALP)/bilirubina totale (TB) al BL e nel CfB alla settimana 52.

Al BL, i punteggi PRO relativi a affaticamento e prurito e i livelli di ALP/TB presentavano correlazioni deboli in tutti i pazienti (r=0,03–0,14). Analogamente, dal CfB alla settimana 52 i punteggi PRO e i livelli di ALP/TB presentavano correlazioni deboli nei pazienti trattati con ELA (r=−0,06–0,22). Risultati simili sono stati osservati per il PBO (Tabella). Al BL, 46/108 e 58/108 pazienti trattati con ELA e 20/53 e 30/53 trattati con PBO presentavano affaticamento da moderato a grave secondo i punteggi PFSF 7a e PBC-40 Fatigue, rispettivamente. Sono stati osservati miglioramenti nei punteggi PFSF 7a entro 4 settimane con ELA rispetto al PBO (media [SE] CfB: −3,7 [0,9] vs −0,7 [0,9]), con ulteriori miglioramenti alla settimana 52 (media [errore standard; SE] CfB: −6,5 [1,2] vs −2,6 [1,6]). Le variazioni dei punteggi PBC-40 relativi alla fatica con ELA erano simili a quelle osservate con PBO alla settimana 4 (media [SE] CfB: −2,7 [0,7] vs −2,6 [1,1]), ma sono migliorate alla settimana 52 (media [SE] CfB: −3,6 [1,0] vs −2,1 [1,0]). Al basale, 44/108 pazienti trattati con ELA e 22/108 trattati con PBO presentavano prurito da moderato a grave. Il prurito PBC-40 e il prurito 5-D sono migliorati entro 4 settimane con ELA rispetto a PBO (media [SE] CfB: −1,4 [0,5], −2,9 [0,7] vs −0,6 [0,4], −1,7 [0,8]) e hanno continuato a migliorare fino alla settimana 52 (media [SE] CfB: −2,5 [0,5], −4,3 [0,7] vs −0,2 [0,7], −1,7 [1,0]). Le riduzioni del WI NRS alle settimane 4 e 52 erano simili con ELA e PBO. Le percentuali di pazienti che hanno ottenuto miglioramenti clinicamente significativi nei PRO relativi a fatica e prurito erano per lo più maggiori con ELA rispetto al PBO in tutti i punti temporali valutati.

Le deboli correlazioni tra i miglioramenti nei biomarcatori colestatici e i PRO relativi a fatica/prurito suggeriscono che l'ELA può migliorare la biochimica e i sintomi in modo indipendente. Alcuni miglioramenti in questi sintomi possono essere osservati entro quattro settimane dal trattamento con ELA, continuato per un anno.

L'EFFICACIA DI ELAFIBRANOR NON È INFLUENZATA DALL'INDICE DI MASSA CORPOREA NEI PAZIENTI CON COLANGITE BILIARE PRIMARIA

Elafibranor è un agonista dei recettori PPAR (peroxisome proliferator-activated receptor) α e δ approvato per il trattamento degli adulti affetti da colangite biliare primitiva (PBC). Nello studio di fase 3 ELATIVE^®, elafibranor ha migliorato significativamente il tasso di risposta biochimica e i marcatori di progressione della malattia rispetto al placebo nei pazienti affetti da PBC. Gli autori hanno studiato l'effetto dell'indice di massa corporea (BMI) sulla farmacocinetica dell'elafibranor utilizzando modelli di popolazione e sull'efficacia in sottogruppi sani, in sovrappeso e obesi di ELATIVE^®.

Sono stati sviluppati modelli farmacocinetici di popolazione per elafibranor e il suo metabolita attivo GFT1007 utilizzando i dati di 17 studi clinici di fase 1-3 (tra cui ELATIVE e uno studio di fase 2 in pazienti con PBC). Nello studio ELATIVE, i pazienti affetti da PBC con risposta inadeguata o effetti collaterali intollerabili all'acido ursodesossicolico sono stati randomizzati in rapporto 2:1 per ricevere 80 mg di elafibranor al giorno o placebo per 52 settimane. L'endpoint primario era la risposta biochimica alla settimana 52 (fosfatasi alcalina [ALP] <1,67 × limite superiore della norma [ULN] con riduzione ≥15% rispetto al basale e bilirubina totale ≤ULN). La variazione dei livelli di ALP dal basale alla settimana 52 era un endpoint secondario di efficacia. I pazienti randomizzati sono stati classificati post hoc in sottogruppi di peso sano (BMI ≥18,5 a <25 kg/m²), sovrappeso (BMI ≥25 a <30 kg/m²) o obesi (BMI ≥30 kg/m²); quelli con BMI <18,5 kg/m² (n = 5) non sono stati inclusi. I test statistici erano post hoc e non inferenziali; i valori p erano nominali.

Nei modelli farmacocinetici, il BMI non ha avuto alcun effetto clinicamente rilevante sull'esposizione a elafibranor o GFT1007 nei pazienti con PBC (Tabella). Nello studio ELATIVE, 161 pazienti sono stati randomizzati a elafibranor (n = 108) o placebo (n = 53). Nel braccio elafibranor, i tassi di risposta biochimica alla settimana 52 erano rispettivamente del 56,3%, 46,4% e 44,8% nei sottogruppi di peso normale, sovrappeso e obesi (Tabella). Le variazioni medie dei livelli di ALP dal basale alla settimana 52 nel braccio trattato con elafibranor sono state rispettivamente del -41,5%, -41,8% e -32,3% per elafibranor nei sottogruppi con peso normale, sovrappeso e obesità (Tabella). La farmacocinetica di elafibranor non è influenzata in modo clinicamente significativo dal BMI nei pazienti con PBC. L'efficacia della dose clinica di elafibranor è stabile nei pazienti con PBC, indipendentemente dal BMI basale o dalle variazioni di peso durante il corso del trattamento.

IMPATTO DI LINERIXIBAT SUI BIOMARCATORI FARMACODINAMICI E MEDIATORI DEL PRURITO COLESTATICO NELLA COLANGITE BILIARE PRIMARIA (PBC) NELLO STUDIO DI FASE 3 GLISTEN

Il prurito colestatico è comune nella PBC e colpisce fino all'89% dei pazienti nel corso della malattia. GLISTEN, il più ampio studio sperimentale sul prurito nella PBC, ha valutato l'efficacia e la sicurezza di linerixibat, un inibitore mirato del trasportatore ileale degli acidi biliari. Questa analisi ha valutato gli effetti del linerixibat sui biomarcatori farmacodinamici della sintesi e del riassorbimento degli acidi biliari (componente 4 del complemento sierico [C4] e fattore di crescita dei fibroblasti-19 [FGF-19]), nonché sui potenziali mediatori del prurito (acidi biliari sierici totali [TSBA], autotaxina [ATX] e interleuchina [IL]-31). Questo studio ha esaminato i cambiamenti nei biomarcatori e nei mediatori del prurito nell'arco di 32 settimane, nonché le correlazioni tra i livelli dei biomarcatori, i mediatori del prurito e la gravità del prurito in pazienti trattati con linerixibat per 24 settimane.

GLISTEN era uno studio di fase 3, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, condotto su 238 pazienti con PBC e prurito da moderato a grave al basale. Nel periodo di intervento primario, i pazienti hanno ricevuto linerixibat 40 mg due volte al giorno o placebo per 24 settimane; nel periodo di crossover, i pazienti hanno cambiato o mantenuto il trattamento per altre 8 settimane. I biomarcatori sono stati quantificati al basale e ogni 4 settimane fino alla settimana 32. Le correlazioni tra la variazione rispetto al basale (CFB) dei livelli dei biomarcatori e la CFB del punteggio settimanale del prurito (misurato utilizzando una scala di valutazione numerica da 0 a 10) sono state valutate post hoc.

Il C4 sierico è aumentato significativamente (p<0,001) e l'FGF-19 è diminuito significativamente (p<0,001) con linerixibat rispetto al placebo nell'arco di 24 settimane (Tabella). Queste variazioni sono in linea con la farmacologia di linerixibat. I mediatori del prurito sono stati significativamente ridotti con linerixibat rispetto al placebo nell'arco di 24 settimane (Tabella: tutti p<0,001). Queste riduzioni (TSBA, ATX, IL-31) sono state osservate alla settimana 4 e mantenute per tutto il periodo di trattamento. Durante il periodo di crossover, i pazienti che sono passati da linerixibat a placebo hanno avuto una diminuzione di C4 e un aumento di FGF-19, TSBA, ATX e IL-31. Nell'analisi post hoc, le riduzioni di TSBA e IL-31 nei pazienti trattati con linerixibat erano debolmente correlate alle riduzioni del prurito alla settimana 4 (TSBA: r=0,20, p=0,04; IL-31: r=0,24, p=0,05). Sono state osservate correlazioni deboli significative tra le variazioni di C4, FGF-19 e ATX nei pazienti trattati con linerixibat e le riduzioni del prurito nel tempo (C4: r=-0,289, p<0,0001; FGF-19: r=0,205, p<0,0001; ATX: r=0,093, p=0,028).

Nei pazienti con PBC e prurito da moderato a grave, linerixibat ha modulato i livelli di C4 e FGF-19, in linea con il suo meccanismo d'azione. Linerixibat ha ridotto significativamente i potenziali mediatori del prurito rispetto al placebo, il che è risultato correlato alla riduzione del prurito. Questi dati confermano che linerixibat riduce il TSBA e altri potenziali mediatori del prurito colestatico, a sostegno della plausibilità biologica della sua azione. Inoltre, questi effetti erano reversibili alla sospensione del trattamento con linerixibat.

LA RIDUZIONE DELL'INTERLEUCHINA (IL)-31 CON LINERIXIBAT È ASSOCIATA ALLA RISPOSTA DEL PRURITO NEI PAZIENTI CON COLANGITE BILIARE PRIMARIA (PBC) E PRURITO COLESTATICO NELLO STUDIO DI FASE 3 GLISTEN

Il prurito colestatico è comune nella PBC e influisce negativamente sulla qualità della vita. Sono stati identificati diversi potenziali mediatori del prurito colestatico, tra cui gli acidi biliari, gli oppioidi endogeni e l'acido lisofosfatidico (LPA); tuttavia, i meccanismi precisi che portano al prurito non sono ben compresi. L'IL-31 è stata associata alla dermatite atopica e, più recentemente, alla PBC e alla colangite sclerosante primitiva; la sua riduzione è correlata al miglioramento del prurito nei pazienti trattati con un agonista del recettore attivato dal proliferatore dei perossisomi nella PBC. È noto che l'inibizione del trasportatore ileale degli acidi biliari (IBAT) influisce sugli acidi biliari e sull'LPA (misurato dall'autotaxina), ma il suo impatto sull'IL-31 è sconosciuto. Linerixibat, un inibitore dell'IBAT a minimo assorbimento, è una compressa orale da assumere due volte al giorno per il trattamento del prurito nella PBC. Qui riportiamo gli effetti di linerixibat rispetto al placebo sull'IL-31 nei partecipanti allo studio GLISTEN, il più grande studio sperimentale sul prurito nella PBC.

GLISTEN era uno studio di fase 3, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, condotto su 238 adulti affetti da PBC e prurito da moderato a grave. Nel periodo di intervento primario, i pazienti hanno ricevuto linerixibat 40 mg per via orale o placebo due volte al giorno per 24 settimane. I livelli sierici di IL-31 sono stati misurati al basale e alle settimane 4, 8, 12, 16, 20 e 24. Questa analisi include 135 pazienti (linerixibat n=65; placebo n=70) nei quali è stato misurato l'IL-31. Le analisi di correlazione sono state post hoc. La gravità del prurito è stata valutata utilizzando una scala di valutazione numerica da 0 a 10. Sono stati definiti come responder al prurito i pazienti che hanno ottenuto un miglioramento ≥3 punti rispetto al basale nel punteggio settimanale del prurito (media dei punteggi giornalieri del prurito più grave in una settimana) alla settimana 24.

Nel corso di 24 settimane, la riduzione dell'IL-31 è stata maggiore nel gruppo trattato con linerixibat rispetto al placebo (rapporto tra linerixibat e placebo rispetto al basale [CFB]: 0,53, intervallo di confidenza [IC] al 95% 0,44, 0,65; p<0,001). La variazione dell'IL-31 con linerixibat era correlata alla variazione del prurito nel tempo (r=0,21, p<0,0001). Alla settimana 4, si è osservata una riduzione del 49,2% rispetto al basale dei livelli mediani di IL-31 nel gruppo trattato con linerixibat rispetto al placebo e una correlazione debole ma significativa tra CFB nell'IL-31 e prurito (linerixibat r=0,24, p=0,05; placebo r=0,17, p=0,17). Nei pazienti che hanno risposto al prurito, le riduzioni rispetto al basale dell'IL-31 alla settimana 24 sono state maggiori con linerixibat rispetto al placebo (rapporto medio dei minimi quadrati rispetto al basale: linerixibat, 0,41 [95% CI 0,31, 0,54]; placebo, 0,84 [95% CI 0,65, 1,07]; Figura 1A). Nei pazienti trattati con linerixibat, i livelli di IL-31 alla settimana 24 erano inferiori nei pazienti che hanno risposto al prurito rispetto a quelli che non hanno risposto e rispetto al placebo (Figura 1B).

La riduzione dell'IL-31 con linerixibat era correlata a un miglioramento del prurito alla settimana 24 e già alla settimana 4. Questa riduzione era correlata al cambiamento del prurito ed era associata alla risposta al trattamento. Questi dati forniscono informazioni chiave sui meccanismi attraverso i quali linerixibat può mediare la riduzione del prurito tramite l'IL-31 nella PBC.

DEFINIZIONE DEL PROFILO DI SICUREZZA DI LINERIXIBAT PER IL TRATTAMENTO DEL PRURITO COLESTATICO NELLA COLANGITE BILIARE PRIMARIA: ANALISI DI SICUREZZA COMBINATA DEGLI STUDI GLIMMER E GLISTEN

Linerixibat è un inibitore del trasportatore degli acidi biliari ileali a minimo assorbimento in fase di sviluppo per il trattamento del prurito colestatico nella colangite biliare primitiva (PBC). Gli effetti gastrointestinali sono eventi avversi (EA) previsti, coerenti con il meccanismo d'azione degli inibitori del trasportatore degli acidi biliari ileali. È stata condotta un'analisi di sicurezza combinata dello studio di fase 2 GLIMMER e dello studio di fase 3 GLISTEN per valutare ulteriormente il profilo di sicurezza di linerixibat.

L'analisi ha incluso i dati di sicurezza della Parte A dello studio GLISTEN (i partecipanti hanno ricevuto linerixibat 40 mg due volte al giorno [BID] o un placebo corrispondente per 24 settimane) e i partecipanti randomizzati contemporaneamente ai gruppi linerixibat 40 mg BID e placebo dello studio GLIMMER di 12 settimane. È stata eseguita un'analisi di sottogruppi in base all'età, alla razza, all'etnia, al sesso e alla cirrosi al basale.

L'analisi ha incluso 270 partecipanti (placebo, n=128; linerixibat, n=142). Complessivamente, 127 (89%) partecipanti nel gruppo linerixibat e 94 (73%) nel gruppo placebo hanno manifestato ≥1 evento avverso (AE) (Tabella); l'intensità massima riscontrata dalla maggior parte dei partecipanti era lieve/moderata (n=200/221; 90%). Gli AE più comuni nel gruppo linerixibat erano eventi gastrointestinali (GI): diarrea (n=84; 59%) e dolore addominale (n=24; 17%). La maggior parte dei partecipanti ha manifestato episodi di diarrea di intensità lieve (n=49/84; 58%) che si sono verificati entro una settimana dall'inizio del trattamento. Complessivamente, 18 (13%) partecipanti hanno segnalato AE che hanno portato all'interruzione del trattamento nel gruppo trattato con linerixibat; l'interruzione dovuta alla diarrea è stata rara (n=6; 4%). Gli eventi avversi correlati al fegato sono stati segnalati più frequentemente nel gruppo trattato con linerixibat (n=22; 15%) rispetto al gruppo trattato con placebo (n=10; 8%) e sono stati principalmente dovuti ad aumenti dei livelli di alanina aminotransferasi e/o aspartato aminotransferasi; tuttavia, questi sono stati transitori e asintomatici. Non sono stati segnalati eventi avversi gravi (SAE) nei gruppi trattati con placebo o linerixibat 40 mg due volte al giorno nello studio GLIMMER. Nello studio GLISTEN, sono stati segnalati SAE in 14 (12%) partecipanti nel gruppo trattato con linerixibat e in 4 (3%) nel gruppo trattato con placebo; nessuno di questi eventi è stato fatale e si sono verificati con frequenza singola, senza pattern riconoscibili. Non sono state osservate differenze tra tutti i fattori intrinseci nell'analisi dei sottogruppi.

Linerixibat è stato generalmente ben tollerato. Gli eventi gastrointestinali, tra cui diarrea e dolore addominale, sono stati gli eventi avversi segnalati con maggiore frequenza. Non sono state riscontrate prove di laboratorio che linerixibat causi danni epatici indotti da farmaci. Questi risultati confermano ulteriormente il profilo di sicurezza accettabile di linerixibat.

VOLIXIBAT PORTA A MIGLIORAMENTI NELL'AFFATICAMENTO E NEL SONNO NEGLI ADULTI AFFETTI DA COLANGITE BILIARE PRIMARIA: DATI DA VANTAGE

La colangite biliare primitiva (PBC) è una malattia epatica colestatica autoimmune rara che influisce notevolmente sulla qualità della vita correlata alla salute (HRQoL). Prurito, affaticamento e disturbi del sonno sono disturbi frequenti nella PBC. Il peso dell'affaticamento e dei disturbi del sonno nei pazienti con PBC è grave ed è stato difficile da trattare in modo adeguato. Volixibat (VLX) è un inibitore del trasportatore degli acidi biliari ileali a minimo assorbimento che blocca il ricircolo enteroepatico degli acidi biliari. Il trattamento con VLX nella parte 1 completata (selezione della dose) dello studio VANTAGE ha mostrato miglioramenti statisticamente significativi e clinicamente rilevanti nel prurito. Qui si esplora l'impatto di VLX sulla fatica e sul sonno nella PBC.

VANTAGE è uno studio di fase 2b randomizzato, multicentrico, in doppio cieco, controllato con placebo (PBO) della durata di 28 settimane condotto su adulti affetti da PBC e prurito colestatico. Lo studio ha un disegno adattativo: una fase 1 completata (randomizzazione 1:1:1, VLX 20 mg, 80 mg o PBO BID) e una fase 2 di conferma in corso (randomizzazione 1:1, VLX 20 mg BID o PBO BID). L'endpoint primario di efficacia relativo alla variazione del punteggio del prurito (Adult ItchRO) dal basale (BL) alla settimana 28 è stato riportato in precedenza. Qui si riportano i dati della Parte 1 relativi alla fatica e al sonno fino alla settimana 28, valutati tramite due strumenti HRQoL convalidati (PBC-40 e PROMIS). I bracci VLX 20 mg e 80 mg sono stati raggruppati per questa analisi (VLX). I risultati sono mostrati utilizzando MMRM e statistiche descrittive.

Trentuno partecipanti con prurito da moderato a grave sono stati randomizzati (VLX=20; PBO=11). Dopo il trattamento con VLX, si è osservata una tendenza verso miglioramenti maggiori (media LS [SE]) nella fatica (PBC-40: VLX -4,2 [1,7], PBO: -2,4 [2,8]; PROMIS Fatigue: VLX: -3,8 [1,9], PBO: -0,9 [3,2]) e nel sonno (PROMIS Sleep Disturbance: VLX: -4,3 [1,8], PBO: -0,9 [3,3]). Una percentuale più elevata di partecipanti trattati con VLX ha registrato una riduzione significativa dei punteggi PROMIS-Fatigue (riduzione ≥3 punti) rispetto al PBO (VLX: 47,1%; PBO: 16,7%). Una percentuale più elevata di partecipanti trattati con VLX ha riportato affaticamento normale/lieve e disturbi del sonno dopo 28 settimane di trattamento rispetto al BL (Fatigue: BL: 8/14, W 28: 10/14; Sleep: BL: 10/14, W28: 13/14), con cambiamenti minimi nei partecipanti trattati con PBO.

I risultati della Parte 1 dello studio VANTAGE supportano l'ipotesi che un trattamento efficace del prurito con VLX possa portare a miglioramenti nel sonno e nella fatica nella PBC. I miglioramenti nella fatica e nel sonno saranno ulteriormente valutati nella Parte 2 dello studio VANTAGE, attualmente in corso.