L'EFFICACIA CLINICA DI UN AGONISTA DEL PPARΑ NELLA COLANGITE BILIARE PRIMARIA MURINA
Introduzione
- Gli agonisti del recettore attivato dal proliferatore dei perossisomi (PPAR), come il bezafibrato, l'elafibranor e il seladelpar, sono riconosciuti come uno dei trattamenti di seconda linea per la colangite biliare primitiva (PBC).
- Tuttavia, i meccanismi alla base degli agonisti PPAR rimangono poco chiari. Questo studio mirava a indagare l'impatto degli agonisti PPARα su un modello murino ben definito di PBC.
Metodi
- Abbiamo sfruttato il nostro modello murino di PBC pubblicato in precedenza che include la fibrosi epatica: il topo con doppio knockout Cyp2c70/Cyp2a12, che ha una composizione di acidi biliari (BA) simile a quella umana e sviluppa una colangite progressiva dopo l'immunizzazione con un mimico del PDC-E2, l'acido 2-ottinoico.
- I topi sono stati alimentati con una dieta normale/di controllo (n=8) o con una dieta contenente dosi basse (0,01 mg/100 g, n=6) o alte (0,03 mg/100 g, n=6) di pemafibrato (PEM), un modulatore selettivo del PPARα, per 8 settimane.
- Gli autori hanno valutato l'istologia epatica e l'espressione delle citochine e chemochine infiammatorie, i marcatori della fibrosi epatica, i geni correlati ai recettori nucleari e la composizione degli acidi biliari nel siero, nel fegato e nella bile.
Risultati
- Il trattamento con PEM ha migliorato significativamente l'infiammazione portale, il danno ai dotti biliari e la fibrosi epatica in modo dose-dipendente. Allo stesso modo, le espressioni dell'mRNA epatico di Il-1b, Il-6, Cx3cl1, Col1a1 e Mmp2 sono state significativamente soppresse.
- Inoltre, l'espressione dell'mRNA di Ostb è stata sottoregolata, mentre le espressioni dell'mRNA di Ntcp e Cyp7a1 sono state sovraregolate. I topi trattati con PEM hanno mostrato una diminuzione delle concentrazioni totali di BA nel siero e nel fegato, con una tendenza all'aumento delle concentrazioni biliari di BA, suggerendo un'attenuazione della colestasi.
- Il rapporto tra i BA derivati dall'acido chenodesossicholico e quelli derivati dall'acido colico è diminuito. Il PEM ad alto dosaggio ha anche soppresso in modo significativo l'espressione dell'mRNA epatico Nfkb, Ikba e Nlrp3.
Conclusione
- Questi risultati suggeriscono che l'agonista PPARα esercita effetti antinfiammatori e antifibrotici nella PBC attraverso la soppressione dell'FXR e il miglioramento della composizione degli acidi biliari.
- Questi effetti contribuiscono collettivamente al miglioramento della colangite e della fibrosi epatica in questo modello murino di PBC.
- I risultati supportano gli agonisti PPARα come terapia aggiuntiva razionale per la PBC.
