EPATOLOGIA

L’acido ursodesossicolico (UDCA) rappresenta la terapia di prima linea nei pazienti con Colangite Biliare Primitiva (PBC), sebbene fino al 40% dei pazienti risponda in modo inadeguato. Elafibranor, un agonista PPAR, rappresenta un’alternativa emergente che riduce l’ALP con un profilo di sicurezza favorevole. Lo studio ELEVATE-PBC ha valutato efficacia e sicurezza real-world di elafibranor in pazienti con risposta inadeguata o intolleranza alla terapia precedente oppure naïve ad altre terapie di seconda linea.
In questo studio multicentrico sono stati inclusi pazienti adulti del Registro Italiano PBC trattati con elafibranor da ottobre 2024. La risposta biochimica (BR) è stata definita come ALP <1,67×ULN con bilirubina normale; la BR completa come normalizzazione di ALP e bilirubina. I dati longitudinali al basale, a 3 mesi e a 6 mesi dall’inizio di elafibranor sono stati analizzati in modo descrittivo e riportati come mediana e range interquartile (IQR) per le variabili continue e come proporzioni per le variabili categoriche.
Sono stati inclusi 281 pazienti, prevalentemente donne (n=244, 86,8%), con un’età mediana di 61 anni (IQR 54–67). La durata mediana della malattia era di 8,9 anni. La cirrosi era presente in 77 pazienti (27,4%). Una sovrapposizione con epatite autoimmune era presente in 20 pazienti (7,1%). La stiffness epatica mediana (LS) era di 7,2 kPa. Un precedente utilizzo di fibrati è stato riportato in 80 pazienti (28,5%), mentre 193 (68,7%) erano in trattamento con acido obeticolico. Gli intervalli mediani di washout dall’ultimo trattamento con acido obeticolico e fibrati all’inizio di elafibranor erano rispettivamente di 7,5 mesi (3,7–10,3) e 0,11 mesi (0,0–9,5). 71 pazienti (25,3%) assumevano statine. I valori mediani basali di ALP erano 1,72×ULN, bilirubina totale 0,67 mg/dl e ALT 0,9×ULN. Al basale, 131 pazienti (47%) presentavano BR e 24 (8,6%) BR completa. I dati di follow-up erano disponibili per 78 pazienti a 3 mesi e per 39 pazienti a 6 mesi.
A 3 mesi, la BR è stata raggiunta da 64 pazienti (84,2%) e la BR completa da 40 pazienti (41,0%), mentre a 6 mesi questi endpoint sono stati raggiunti rispettivamente da 32 (82,1%) e 16 (41%) pazienti. Non sono stati osservati aumenti dei valori di creatinina sierica o della bilirubina totale a 6 mesi. Le risposte sono risultate simili indipendentemente dalle precedenti terapie di seconda linea. Il trattamento è stato interrotto in 15 pazienti, principalmente per intolleranza gastrointestinale (7 casi; 46,6%). Dati di follow-up più lunghi saranno disponibili al momento della presentazione.
I dati preliminari real-world dello studio ELEVATE-PBC confermano i risultati dei trial: elafibranor è efficace e sicuro in un’ampia coorte di pazienti non responsivi a UDCA precedentemente trattati con OCA o fibrati.

La fatigue è il sintomo più comune e debilitante nella colangite biliare primitiva (PBC). Nello studio di fase III ELATIVE^®, elafibranor (ELA) ha migliorato la fatigue nei pazienti con PBC. Qui, una suddivisione del Patient-Reported Outcome Measurement Information System Fatigue Short Form 7a (PFSF7a; uno strumento composto da 7 item con scala Likert a 5 punti) è stata utilizzata per valutare ulteriormente l’impatto di ELA rispetto al placebo (PBO) sulla fatigue, valutando le variazioni del T-score totale e dei singoli item.
Nello studio ELATIVE^®, i pazienti sono stati randomizzati 2:1 a ELA 80 mg oppure PBO. La variazione media (errore standard [SE]) rispetto al basale (BL; CfB) del punteggio grezzo dei singoli item del PFSF7a (1 = minima fatigue; 5 = massima fatigue) e del T-score totale del PFSF7a (un punteggio più basso rappresenta un miglioramento maggiore), nonché il raggiungimento della differenza minima clinicamente importante (MCID; miglioramento del T-score ≥3), sono stati valutati fino alla settimana 52 (Wk52) nei pazienti con fatigue moderata-severa al basale (T-score ≥60). I test statistici alla Wk52 sono stati effettuati mediante Student t-test e Fisher exact test rispettivamente per il CfB e la MCID.
Tra i pazienti trattati con ELA rispetto a PBO, 46/107 (43,0%) contro 20/52 (38,5%) presentavano fatigue moderata-severa al basale. Miglioramenti del T-score del PFSF7a con ELA rispetto a PBO sono stati osservati fino alla Wk52 (media [SE] del CfB: Wk4: −3,7 [0,9] vs −0,7 [0,9]; Wk26: −5,6 [1,1] vs −3,9 [1,3]; Wk52: −6,5 [1,2] vs −2,6 [1,6]; Wk52: p=0,076). Proporzioni maggiori di pazienti trattati con ELA rispetto a PBO hanno raggiunto una MCID nel T-score del PFSF7a alla Wk4 (24/45 [53,3%] vs 4/20 [20,0%]) e alla Wk26 (29/45 [64,4%] vs 6/15 [40,0%]); alla Wk52 sono state osservate differenze statisticamente significative a favore di ELA rispetto a PBO (28/42 [66,7%] vs 5/16 [31,3%]; p=0,020). I pazienti trattati con ELA rispetto a PBO hanno mostrato maggiori miglioramenti (media [SE] del CfB) alla Wk52 per la maggior parte degli item del PFSF7a, in particolare quelli che valutavano fatigue mentale e fisica: “estrema stanchezza” (−0,9 [0,2] vs −0,2 [0,3]); “troppo stanco per pensare chiaramente” (−0,7 [0,1] vs −0,2 [0,3]); “troppo stanco per fare il bagno o la doccia” (−0,7 [0,2] vs −0,1 [0,3]). Questi item hanno mostrato miglioramenti maggiori con ELA rispetto a PBO in tutti i timepoint valutati e presentavano le percentuali più elevate di pazienti che riportavano un miglioramento ≥1 punto/item alla Wk52 (61,9% vs 31,3%; 57,1% vs 31,3%; 54,8% vs 25,0%, rispettivamente).
In queste analisi post hoc, una percentuale significativamente più alta di pazienti trattati con ELA rispetto a PBO ha raggiunto una MCID nella riduzione della fatigue. Miglioramenti maggiori con ELA rispetto a PBO sono stati osservati fino alla Wk52 per la maggior parte degli item del PFSF7a, suggerendo che ELA migliori molteplici aspetti della fatigue nella PBC.

Elafibranor (ELA) è un agonista del recettore attivato dal proliferatore dei perossisomi (PPAR)-alpha/delta approvato come trattamento di seconda linea per la colangite biliare primitiva (PBC). Si presentano i dati a 3 mesi (M3) dello studio globale prospettico, non interventistico, di fase IV ELFINITY, tuttora in corso, che valuta efficacia e sicurezza di ELA nella pratica clinica real-world.
ELFINITY arruolerà circa 424 pazienti trattati con ELA 80 mg/die in contesti real-world, con follow-up fino a 5 anni. A M3 sono stati riportati la variazione rispetto al basale (BL; CfB) dell’ALP, la normalizzazione dell’ALP e la risposta biochimica (ALP <1,67× il limite superiore della norma [ULN] con riduzione ≥15% rispetto al BL e bilirubina totale [TB] ≤ ULN). È stata condotta un’analisi di sottogruppo nei pazienti precedentemente trattati con acido obeticolico (OCA), valutando le categorie di ALP (<1, 1–<1,67, 1,67–<3 e ≥3× ULN) al BL e a M3.
La fatigue moderata-severa (mod–sev) è stata definita come PBC-40 Fatigue ≥29 oppure Functional Assessment of Chronic Illness Therapy (FACIT)-Fatigue ≤30 (punteggi più bassi indicano maggiore fatigue), mentre il prurito mod–sev è stato definito come PBC-40 Itch ≥7 oppure 5-D Itch ≥12. Nei pazienti con sintomi mod–sev è stato riportato il raggiungimento della differenza minima clinicamente importante (MCID) (miglioramenti: PBC-40 Fatigue ≥5, PBC-40 Itch ≥1,5 e 5-D Itch ≥3). La variazione del FACIT-Fatigue rispetto al BL è stata riportata a M3. Sono stati valutati i pazienti che avevano ricevuto ≥1 dose. La compilazione degli strumenti PRO non era obbligatoria; i dati mancanti non sono stati imputati.
Al 25 ottobre, 55 pazienti erano inclusi in questa analisi; 53 avevano ricevuto ≥1 dose. Tra i pazienti con dati basali disponibili, 27/51 (53%) presentavano ALP ≥1,67×ULN. La variazione media (SD) dell’ALP dal BL a M3 è stata di −0,7×ULN (0,7). A M3, 28/51 (55%) avevano ottenuto una risposta biochimica e 11/49 (22%) con ALP basale >ULN avevano normalizzato l’ALP; 3 pazienti hanno mantenuto valori normali di ALP dal BL a M3.
Tra i pazienti precedentemente trattati con OCA, 7 sono migliorati e 1 è peggiorato di una categoria di ALP a M3; 8 hanno mantenuto la stessa categoria. Al BL, 25/44 (57%) presentavano fatigue mod–sev secondo il PBC-40 Fatigue e 18/44 (41%) secondo il FACIT-Fatigue. In questi pazienti, 8/14 (57%) hanno mostrato un miglioramento ≥MCID nel PBC-40 Fatigue e la variazione media (SD) del FACIT-Fatigue rispetto al BL era 8,2 (13,1; n=10) a M3.
Al BL, prurito mod–sev è stato riportato in 9/44 (20%) pazienti secondo il PBC-40 Itch e in 14/43 (33%) secondo il 5-D Itch; di questi, 3/3 (100%) e 6/8 (75%) hanno ottenuto un miglioramento ≥MCID a M3. Entro M3, 6 pazienti hanno interrotto il trattamento. 26/53 (49%) hanno presentato eventi avversi emergenti dal trattamento (TEAE), nessuno grave/severo. I TEAE osservati in ≥5 pazienti includevano fatigue (n=6), cefalea (n=5), diarrea (n=5) e nausea (n=5).
In questa analisi intermedia a M3, ELA ha determinato rapidi miglioramenti dell’ALP, della fatigue e del prurito, ed è risultato ben tollerato, suggerendo che ELA sia efficace nella pratica clinica real-world.

Elafibranor, un agonista duale dei recettori attivati dai proliferatori dei perossisomi (PPAR), è stato recentemente approvato in via condizionata come trattamento di seconda linea per pazienti con colangite biliare primitiva (PBC) e risposta subottimale all’acido ursodesossicolico (UDCA). In questo studio gli autori hanno valutato efficacia e sicurezza di elafibranor 80 mg/die in pazienti con PBC arruolati consecutivamente nell’Italian Elafibranor Early Access Program e che avevano interrotto il trattamento con acido obeticolico (OCA) in seguito alla revoca della sua autorizzazione all’immissione in commercio.
I pazienti sono stati arruolati nel Registro Italiano PBC, uno studio osservazionale multicentrico di coorte che coinvolge oltre 60 centri secondari/terziari che gestiscono pazienti con PBC in tutta Italia. L’endpoint primario era la variazione mediana dei livelli di fosfatasi alcalina (ALP) dall’inizio del trattamento con elafibranor fino al follow-up più recente. Gli endpoint secondari comprendevano: la percentuale di pazienti con ALP <1,67 volte il limite superiore della norma (ULN); la percentuale di normalizzazione dell’ALP (≤1×ULN); la variazione dell’intensità del prurito rispetto al basale, misurata tramite la Worst Itch Numeric Rating Scale (WI-NRS), nei pazienti con prurito moderato-severo al basale (WI-NRS ≥4); l’insorgenza di eventi avversi (AE).
Sono stati inclusi 80 pazienti con età mediana di 60 anni; l’87% era di sesso femminile, il 16% presentava cirrosi, il 59% aveva ALP <1,67×ULN e il 17% ALP ≤1×ULN.
La durata mediana del trattamento con OCA prima dell’inizio di elafibranor era di 17 mesi (4–93), mentre il tempo mediano tra l’ultima assunzione di OCA e l’inizio di elafibranor era di 3 mesi (0–6). Durante una durata mediana del trattamento con elafibranor di 6 mesi (3–9), l’ALP mediana si è ridotta significativamente da 170 a 119 U/L (p=0,013). Inoltre, il 77% dei pazienti ha raggiunto valori di ALP <1,67×ULN e il 46% valori di ALP ≤1×ULN. Tra gli 11 pazienti con prurito moderato-severo, 10 hanno mostrato un miglioramento (91%; miglioramento mediano: −4 punti). Cinque pazienti (6%) hanno interrotto prematuramente elafibranor a causa di eventi avversi gastrointestinali.
Questa esperienza di real-world, relativa alla più ampia coorte finora riportata di pazienti con PBC precedentemente esposti a OCA e trattati con elafibranor, suggerisce che elafibranor rappresenti un’alternativa efficace e sicura come terapia di seconda linea per questi pazienti. Considerata la durata relativamente breve del trattamento con elafibranor, sono necessari ulteriori studi con un follow-up più prolungato.

I pazienti con colangite biliare primitiva (PBC) possono presentare un aumentato rischio di malattia cardiovascolare (CV) e dislipidemia, condizioni che possono richiedere terapie ipolipemizzanti. Nello studio ELATIVE^®, elafibranor (ELA) ha determinato un miglioramento significativo dei biomarcatori di colestasi nella PBC ed è stato associato a miglioramenti del profilo lipidico aterogeno fino a 52 settimane. Qui vengono valutati i dati a lungo termine sui lipidi provenienti dall’estensione open-label (OLE) tuttora in corso.
I pazienti che avevano completato il periodo in doppio cieco (DBP) dello studio ELATIVE^® potevano entrare nell’OLE e ricevere ELA 80 mg una volta al giorno. I dati sono riportati per i pazienti che hanno continuato il trattamento con ELA (continuous) e per quelli passati dal placebo a ELA (crossover). Per i pazienti continuous, il basale (BL) corrispondeva all’inizio del DBP; per i pazienti crossover, il BL era rappresentato dall’ultima misurazione effettuata al momento o prima della prima dose di ELA. La variazione media rispetto al basale (CfB) di colesterolo totale, colesterolo LDL, VLDL e HDL (LDL-c, VLDL-c, HDL-c), trigliceridi e punteggio di rischio CV è riportata rispettivamente fino a 208 e 104 settimane di trattamento con ELA nei pazienti continuous e crossover. I nuovi eventi avversi (AE) muscolari verificatisi durante l’OLE sono riportati per entrambi i gruppi e per i pazienti in trattamento con statine.
Complessivamente, 138 pazienti sono entrati nell’OLE (93 continuous; 45 crossover). Nei pazienti continuous, i miglioramenti lipidici osservati alla settimana 52 sono stati mantenuti fino alle settimane 156 (n=73) e 208 (n=15), con variazioni medie rispetto al basale (mg/dL) pari a: colesterolo totale (Wk156: −25,4; Wk208: −37,1), LDL-c (Wk156: −18,8 [n=72]; Wk208: −23,2 [n=14]), VLDL-c (Wk156: −5,1 [n=72]; Wk208: −8,5 [n=14]) e trigliceridi (Wk156: −28,1; Wk208: −55,3). Nei pazienti crossover, i miglioramenti iniziali sono stati mantenuti fino a 104 settimane di trattamento con ELA (variazione media rispetto al basale [mg/dL]; n=33): colesterolo totale (−29,3), LDL-c (−18,1), VLDL-c (−4,6) e trigliceridi (−23,3). La variazione media dell’HDL-c (mg/dL) è rimasta stabile sia nei pazienti continuous (Wk156: −1,0; Wk208: −0,3) sia nei pazienti crossover (Wk104: −6,5). Il punteggio medio di rischio CV al basale era basso ed è rimasto stabile in entrambi i gruppi. Fino al cut-off dei dati, si sono verificati 4 eventi avversi muscolari durante l’OLE (2 continuous ELA; 2 crossover ELA), nessuno correlato al trattamento. Nei pazienti in trattamento con statine (continuous ELA: 19 [20,4%]; crossover ELA: 10 [22,2%]), non sono emersi nuovi segnali di sicurezza muscolare.
Il trattamento a lungo termine con ELA nei pazienti con PBC, inclusi i pazienti crossover, è stato associato a miglioramenti persistenti dei lipidi aterogeni. Il rischio cardiovascolare è rimasto stabile. Non sono emersi nuovi eventi avversi muscolari correlati al trattamento, nemmeno nei pazienti in terapia concomitante con statine.

La colangite biliare primitiva (PBC) è una rara malattia autoimmune caratterizzata dalla progressiva distruzione dei piccoli dotti biliari intraepatici. L’infiammazione cronica determina danno epatico, fibrosi e cirrosi. I marker della risposta immunitaria (immunoglobuline [Ig]-G e IgM) e dell’infiammazione (aptoglobina e proteina C-reattiva [CRP]) sono associati all’attività di malattia. Elafibranor (ELA), un agonista PPARα/δ, ha migliorato significativamente i marker di colestasi nello studio di fase III ELATIVE^®. Qui vengono presentati i marker della risposta immunitaria/infiammatoria provenienti dallo studio e dalla relativa estensione open-label (OLE) tuttora in corso.
161 pazienti sono stati randomizzati con rapporto 2:1 a ricevere ELA 80 mg oppure placebo (PBO) una volta al giorno durante il periodo in doppio cieco (DBP). I pazienti che completavano il DBP potevano entrare nell’OLE e ricevere ELA 80 mg. La variazione rispetto al basale (CfB) di IgG, IgM, aptoglobina e CRP è stata valutata mediante un modello misto per misure ripetute (aggiustato per fattori basali/di stratificazione) alla settimana (W) 26 e 52 del DBP ed è stata poi descritta dall’inizio dell’OLE fino alla W156. I dati dell’OLE sono riportati per i pazienti che hanno continuato ELA (continuous [esposizione a ELA fino alla W156]; basale all’inizio del DBP) e per i pazienti passati da PBO a ELA (crossover [esposizione a ELA fino alla W104]; basale all’inizio dell’OLE).
108 pazienti hanno ricevuto ELA e 53 hanno ricevuto PBO nel DBP. 138 pazienti sono entrati nell’OLE (continuous: n=93; crossover: n=45); 113 erano ancora in studio alla W156. Nel DBP, riduzioni significative di IgG, IgM e aptoglobina sono state osservate con ELA rispetto a PBO alla W26 e mantenute fino alla W52 (W52 media LS della CfB per IgG: −0,365 g/L [n=95] vs 0,333 g/L [n=46, p=0,009]; media LS della CfB per IgM: −0,558 g/L [n=95] vs 0,025 g/L [n=46, p<0,001]; media LS della CfB per aptoglobina: −0,166 g/L [n=93] vs −0,001 g/L [n=47, p=0,008]). Gli aumenti della CRP sono risultati inferiori con ELA rispetto a PBO (W52 media LS della CfB: 0,81 mg/L [n=93] vs 1,02 mg/L [n=47, p=0,051]). Nell’OLE, le riduzioni di IgG, IgM e aptoglobina si sono mantenute nei pazienti continuous fino alla W156 (W156 media della CfB per IgG: −0,556 g/L [n=72]; IgM: −0,676 g/L [n=72]; aptoglobina: −0,204 g/L [n=73]). Riduzioni di tutti i marker sono state osservate anche nei pazienti crossover (W156 media della CfB per IgG: −1,361 g/L; IgM: −0,663 g/L; aptoglobina: −0,231 g/L; CRP: −0,71 mg/L [n=33 per tutti]).
Il trattamento a lungo termine con ELA determina riduzioni sostenute e riproducibili dei livelli dei marker della risposta immunitaria/infiammatoria, suggerendo un potenziale ruolo di ELA nel modulare i cambiamenti meccanicistici dei processi autoimmuni nella PBC e nel rallentare la progressione della malattia.

I pazienti con colangite biliare primitiva (PBC) presentano un rischio più elevato di osteoporosi e fratture. Elafibranor (ELA) non ha mostrato alcun impatto negativo sulla salute ossea fino a 52 settimane nello studio di fase III ELATIVE^®. Qui vengono presentati i dati dell’estensione open-label (OLE) tuttora in corso.
I dati sono riportati per i pazienti che hanno completato il periodo in doppio cieco (DBP) e hanno continuato il trattamento quotidiano con ELA 80 mg nell’OLE; il basale (BL) è stato definito come l’inizio del DBP. La densitometria ossea mediante assorbimetria a raggi X a doppia energia (DEXA), gold standard per la valutazione della densità minerale ossea (BMD), è stata utilizzata per misurare le regioni del collo femorale, della colonna lombare e dell’anca totale. La variazione media (deviazione standard [SD]) rispetto al basale (CfB) dei valori assoluti di BMD e dei T-score è riportata fino alla settimana 182. A causa dell’ingresso scaglionato nell’OLE, i dati sono stati aggregati per la settimana 104 e 130 (Wk 104|130) e per la settimana 156 e 182 (Wk 156|182). Le fratture ossee sono riportate dall’inizio dell’OLE fino al cut-off dei dati (DCO; maggio 2025).
93/108 pazienti (86,1%) hanno continuato ELA nell’OLE; al basale, 87/93 (93,5%) erano donne, 34/93 (36,6%) presentavano osteoporosi o osteopenia e l’età media (SD) era 56,7 (8,3) anni. Al basale, il valore assoluto medio (SD) della BMD del collo femorale era pari a 0,79 g/cm2 (0,15) ed è rimasto stabile alla settimana 52 (CfB: 0,00 g/cm2 [0,05]), alla settimana 104|130 (CfB: 0,00 g/cm2 [0,03]) e alla settimana 156|182 (CfB: −0,03 g/cm2 [0,05]). Il valore assoluto medio (SD) della BMD della colonna lombare al basale era 0,99 g/cm2 (0,18); anch’esso è rimasto stabile alla settimana 52 (CfB: 0,00 g/cm2 [0,04]), alla settimana 104|130 (CfB: 0,00 g/cm2 [0,05]) e alla settimana 156|182 (CfB: −0,01 g/cm2 [0,07]). Il valore assoluto medio (SD) della BMD dell’anca totale al basale era 0,84 g/cm2 (0,14) ed è rimasto stabile alla settimana 52 (CfB: 0,00 g/cm2 [0,04]), alla settimana 104|130 (CfB: +0,01 g/cm2 [0,03]) e alla settimana 156|182 (CfB: +0,04 g/cm2 [0,18]). I T-score medi (SD) della BMD al basale per le regioni del collo femorale, della colonna lombare e dell’anca totale erano rispettivamente −1,36 (1,1), −1,24 (1,45) e −1,14 (1,16); questi sono rimasti stabili alla settimana 52 (CfB: −0,04 [0,40]; −0,03 [0,49]; +0,03 [0,51]), alla settimana 104|130 (CfB: −0,01 [0,29]; −0,11 [0,44]; +0,05 [0,36]) e alla settimana 156|182 (CfB: −0,16 [0,70]; −0,06 [0,77]; +0,00 [0,64]). Dall’inizio dell’OLE fino al DCO si sono verificate 9 fratture in 8/93 pazienti (8,6%); la maggior parte delle fratture era associata a una caduta (7/9 [77,8%]) o a un trauma (1/9 [11,1%]) e 7/8 pazienti (87,5%) presentavano fattori confondenti.
Dopo un trattamento con ELA fino a 3,5 anni, la densità minerale ossea (BMD) è rimasta stabile nei pazienti con PBC. Pochi pazienti hanno riportato fratture e la maggior parte presentava fattori confondenti; la proporzione osservata è risultata coerente con il tasso atteso in una popolazione con PBC, suggerendo che ELA non abbia un impatto negativo sulla salute ossea.