Efficacia e sicurezza di seladelpar nei pazienti con colangite biliare primitiva e cirrosi, inclusi quelli con segni clinici di ipertensione portale: risultati ad interim dello studio open-label ASSURE con fino a 4 anni di trattamento
Aliya Gulamhusein et al
University of Toronto, Toronto, Canada
Introduzione
- Seladelpar (SEL) è il primo della classe dei delpar (agonista selettivo del PPAR-delta) indicato per il trattamento della colangite biliare primitiva (PBC) in combinazione con acido ursodesossicolico (UDCA) nei pazienti con risposta inadeguata a UDCA oppure come monoterapia nei pazienti intolleranti a UDCA.
- Nello studio registrativo RESPONSE, SEL ha mostrato un’efficacia simile nei pazienti con o senza cirrosi compensata e un profilo di sicurezza generalmente simile al placebo.
- Qui gli autori presentano un’analisi ad interim dell’efficacia e della sicurezza di SEL nei pazienti con cirrosi compensata nell’ambito dello studio di fase 3 open-label ASSURE tuttora in corso.
Metodi
- Pazienti provenienti dallo studio RESPONSE e da precedenti studi legacy con SEL sono stati arruolati in ASSURE e hanno ricevuto SEL 10 mg una volta al giorno. I pazienti con cirrosi al basale (BL), secondo protocollo, sono stati analizzati complessivamente. Il BL è stato definito come l’inizio del trattamento con SEL nello studio RESPONSE o ASSURE.
- In un’analisi post hoc, i pazienti cirrotici sono stati identificati come portatori di caratteristiche di ipertensione portale (PHT) se presentavano ≥1 criterio al BL: piastrine <140 × 10³/uL, albumina bassa, bilirubina totale (TB) elevata, ascite o anamnesi di varici o PHT.
- Gli endpoint di efficacia fino al mese (M) 36 includevano la risposta biochimica composita (CBR; fosfatasi alcalina [ALP] <1,67× il limite superiore della norma [ULN], riduzione ≥15% dell’ALP e TB ≤1,0× ULN), la normalizzazione dell’ALP e altre variazioni laboratoristiche. È stata inoltre valutata la sicurezza. Cut-off dei dati: 31 gennaio 2025.
Risultati
- 53/337 (16%) pazienti presentavano cirrosi al BL; la maggior parte era Child-Pugh (CP)-A, mentre 4 (8%) erano CP-B. Al BL, i valori medi erano: ALP 267,5 U/L, TB 0,98 mg/dL e stiffness epatica 20,6 kPa. 29/53 (55%) pazienti con cirrosi presentavano caratteristiche di PHT. Tra i pazienti valutabili, 25/51 (49%) hanno raggiunto la CBR a M12, con una proporzione simile che ha mantenuto questo endpoint a M36 (9/19 [47%]).
- La variazione percentuale media rispetto al BL dell’ALP è stata pari a −35% a M12 e −28% a M36. 15/51 (29%) pazienti hanno raggiunto la normalizzazione dell’ALP a M12, e 3/19 (16%) con dati disponibili presentavano ALP normale a M36. Eventi avversi sono stati riportati in 50/53 (94%) pazienti.
- Quattro pazienti hanno manifestato eventi rispondenti ai criteri di outcome clinico della PBC; nessun evento è stato valutato come correlato a SEL. Nessun paziente con aspartato aminotransferasi (AST) o alanina aminotransferasi (ALT) anormali al BL ha sviluppato AST o ALT ≥2× rispetto al BL.
Conclusione
- SEL continua a dimostrare un’efficacia biochimica sostenuta e un profilo di sicurezza favorevole nei pazienti con PBC e cirrosi, inclusi quelli con caratteristiche di PHT, fino a 4 anni di trattamento.