Efficacia e sicurezza di seladelpar nei pazienti con colangite biliare primitiva e fattori di rischio per progressione, inclusi età più giovane alla diagnosi o maggiore stiffness epatica, nello studio registrativo RESPONSE
Marlyn J. Mayo et al
University of Texas Southwestern, Dallas, United States
Introduzione
- Seladelpar (SEL) è il primo della classe dei delpar (agonista selettivo del PPAR-delta) indicato per il trattamento della colangite biliare primitiva (PBC). Nello studio di fase 3 RESPONSE, SEL ha migliorato significativamente i biomarcatori di colestasi e il prurito rispetto al placebo (PBO) nei pazienti con PBC.
- Un’età più giovane alla diagnosi e valori più elevati di liver stiffness measurement (LSM) rappresentano fattori di rischio per la progressione della PBC. Qui riportiamo i dati relativi ai sottogruppi ad alto rischio di pazienti inclusi nello studio RESPONSE.
Metodi
- Pazienti con PBC sono stati randomizzati con rapporto 2:1 a SEL 10 mg oppure PBO per 12 mesi (M). Due sottogruppi ad alto rischio sono stati definiti post hoc: età <45 anni (yrs) versus ≥45 anni alla diagnosi di PBC, e LSM ≥10 kPa versus <10 kPa al basale (BL).
- Gli endpoint di efficacia a M12 includevano la risposta biochimica composita (CBR; fosfatasi alcalina [ALP] <1,67 × il limite superiore della norma [ULN], riduzione dell’ALP ≥15% e bilirubina totale ≤ULN) e la variazione percentuale media dell’ALP. È stata inoltre valutata la sicurezza.
Risultati
- Tra i 193 pazienti arruolati, 65 pazienti avevano età <45 anni alla diagnosi (SEL, 40; PBO, 25) e 52 pazienti presentavano un LSM al BL ≥10 kPa (SEL, 36; PBO, 16). I pazienti con età <45 anni versus ≥45 anni alla diagnosi avevano un’età media all’ingresso nello studio rispettivamente di 48 versus 61 anni; la cirrosi era presente nel 17% versus 13% dei pazienti nei due gruppi, con valori di ALP simili (media 316 versus 313 U/L).
- I pazienti del sottogruppo più giovane trattati con SEL hanno ottenuto una CBR del 45% versus 12% con PBO; nel gruppo con diagnosi in età più avanzata, la CBR è stata del 69% versus 25% con SEL versus PBO. La variazione percentuale media dell’ALP rispetto al BL nel gruppo più giovane è stata pari a −35% versus 2% con SEL versus PBO, mentre nel gruppo di età più avanzata è stata −47% versus −11%.
- I pazienti con LSM al BL ≥10 kPa presentavano una prevalenza più elevata di cirrosi rispetto al gruppo con <10 kPa (44% versus 2%) e valori più elevati di ALP (media 350 versus 300 U/L). I pazienti con LSM più elevato trattati con SEL hanno ottenuto una CBR del 47% versus 13% con PBO, mentre questo endpoint è stato osservato nel 67% versus 24% nel gruppo con LSM più basso.
- La variazione percentuale media dell’ALP rispetto al BL è stata simile nei due gruppi: LSM più elevato, SEL −40% versus PBO −15%; LSM più basso, −43% versus −3%. Non sono stati riportati eventi avversi seri (AE) correlati al trattamento in alcun paziente; gli AE correlati a fegato, muscoli e reni sono risultati simili in entrambi i gruppi ad alto rischio.
Conclusione
- SEL ha migliorato i marker colestatici in due sottogruppi di pazienti con PBC e fattori di rischio per progressione basati su età più giovane alla diagnosi ed elevata stiffness epatica.
- La sicurezza è risultata simile nei pazienti con o senza caratteristiche ad alto rischio. Complessivamente, questi risultati suggeriscono che SEL possa apportare benefici ai pazienti con PBC a diversi livelli di rischio clinico.