Efficacia e sicurezza di seladelpar versus placebo nei pazienti con colangite biliare primitiva e sindrome metabolica nello studio registrativo di fase 3 RESPONSE
Marlyn J. Mayo et al
University of Texas Southwestern, Dallas, United States
Introduzione
- Seladelpar (SEL) è il primo della classe dei delpar (agonista selettivo del PPAR-delta) indicato per il trattamento della colangite biliare primitiva (PBC) in combinazione con acido ursodesossicolico (UDCA) nei pazienti con risposta inadeguata a UDCA oppure come monoterapia nei pazienti intolleranti a UDCA. Lo studio registrativo di fase 3 RESPONSE ha escluso i pazienti con steatoepatite associata a disfunzione metabolica.
- I pazienti con steatosi epatica associata a disfunzione metabolica (MASLD) erano consentiti senza raccolta formale di dati sulla steatosi epatica. Descriviamo l’efficacia e la sicurezza di SEL nei pazienti con PBC e evidenza concomitante di sindrome metabolica (MetS), utilizzata come proxy della MASLD, nello studio RESPONSE.
Metodi
- Pazienti con PBC sono stati randomizzati con rapporto 2:1 a SEL 10 mg oppure placebo (PBO) per 12 mesi (M). In questa analisi post hoc di sottogruppo, i pazienti sono stati classificati come affetti da MetS se soddisfacevano ≥3 dei seguenti criteri all’ingresso nello studio: indice di massa corporea (BMI) >27,6 kg/m², trigliceridi elevati, bassi livelli di lipoproteine ad alta densità, trattamento in corso per ipertensione o diabete, oppure pressione arteriosa o glicemia a digiuno elevate.
- Gli endpoint di efficacia includevano la risposta biochimica composita (CBR; fosfatasi alcalina [ALP] <1,67 × il limite superiore della norma [ULN], bilirubina totale ≤ULN, riduzione dell’ALP ≥15% rispetto al basale [BL]), la normalizzazione dell’ALP e le variazioni dell’ALP e di altri parametri laboratoristici a M12. È stata inoltre valutata la sicurezza.
Risultati
- Dei 193 pazienti arruolati, il 22% presentava evidenza di MetS al BL (SEL: 24 [19%]; PBO: 18 [28%]). Al BL, i pazienti con MetS versus quelli senza presentavano BMI medio più elevato (30,4 versus 26,2 kg/m²), ALP più elevata (324,5 U/L versus 311,5 U/L) e maggiore stiffness epatica (11,5 kPa versus 8,9 kPa), ed erano più frequentemente affetti da cirrosi (24% versus 11%).
- La percentuale di pazienti che raggiungevano una CBR (IC 95%) a M12 nel braccio SEL era simile nei pazienti con e senza MetS (MetS: 42% [22–63]; senza MetS: 66% [56–75]) rispetto a PBO (MetS: 17% [4–41]; senza MetS: 21% [11–36]), così come la normalizzazione dell’ALP (SEL: MetS, 17% [5–37] versus senza MetS, 27% [19–37]; PBO: MetS, 0% [0–19] versus senza MetS, 0% [0–8]).
- La riduzione dell’ALP con SEL a M12 è risultata simile indipendentemente dalla presenza di MetS (variazione percentuale media rispetto al BL per SEL versus PBO: MetS, −41% versus 2%; senza MetS, −44% versus −9%). L’incidenza di eventi avversi (AE), inclusi gli AE cardiovascolari, è risultata simile tra i bracci SEL e PBO indipendentemente dalla presenza di MetS.
Conclusione
- La MetS è risultata una comorbidità frequentemente osservata nei pazienti con PBC arruolati nello studio RESPONSE. Il profilo di efficacia e sicurezza di SEL è risultato simile nei pazienti con e senza MetS. Sono necessari ulteriori studi per comprendere meglio l’impatto della MASLD sulla gestione della PBC.