Studio di fase 2b/3 su saroglitazar nella colangite biliare primitiva (EPICS III)
Raj Vuppalanchi et al.
Indiana University School of Medicine, Indianapolis, United States
Introduzione
- Saroglitazar, un agonista duale PPARα/γ, ha migliorato la fosfatasi alcalina sierica (ALP) nei pazienti con colangite biliare primitiva (PBC) in uno studio di fase 2a.
- Gli autori hanno condotto uno studio di fase 2b/3 su saroglitazar in pazienti con PBC con risposta inadeguata o intolleranza all’acido ursodesossicolico (UDCA).
Metodi
- EPICS-III è uno studio adattativo di fase 2b/3, randomizzato, controllato e in doppio cieco, volto a valutare saroglitazar in pazienti con PBC con risposta inadeguata o intolleranza a UDCA.
- La parte di fase 2b per la definizione della dose ha incluso 37 partecipanti che hanno ricevuto placebo oppure saroglitazar magnesio 1 mg o 2 mg per 16 settimane.
- Sulla base dei risultati, saroglitazar magnesio 1 mg (0,97 mg di saroglitazar) è stato selezionato per la fase 3, che ha randomizzato 148 pazienti a saroglitazar (n = 97) oppure placebo (n = 51) per 52 settimane.
- L’endpoint primario era la risposta biochimica alla settimana 52, definita come ALP <1,67×ULN, con almeno una riduzione del 15% rispetto al basale e bilirubina totale inferiore al ULN. L’endpoint secondario chiave era la normalizzazione dell’ALP alla settimana 52.
Risultati
- Le caratteristiche basali tra i due gruppi nella fase 3 erano comparabili, eccetto per ALP basale e altri parametri biochimici epatici più elevati nel gruppo saroglitazar. La risposta biochimica è stata raggiunta nel 56,7% dei pazienti trattati con saroglitazar rispetto al 9,8% con placebo (differenza 48,0%; IC 95%, 35,3–60,8; p<0,001).
- Nei partecipanti con ALP basale ≤3×ULN, la risposta biochimica è stata rispettivamente dell’83,1% (49/59) e del 14,7% (5/34). La normalizzazione dell’ALP si è verificata nell’8,2% dei pazienti trattati con saroglitazar rispetto allo 0% con placebo (differenza 8,5%; IC 95%, 2,9–14; p=0,016), con miglioramenti dei livelli di ALP osservati già dopo 2 settimane.
- Nei partecipanti con prurito moderato-severo, saroglitazar ha mostrato un miglioramento maggiore del prurito rispetto al placebo alla settimana 24, con una differenza di trattamento di −3,2 (IC 95%, −5,66 a −0,82; P=0,009). Gli eventi avversi (AE) sono stati riportati nell’81,1% dei pazienti trattati con saroglitazar rispetto al 90,5% con placebo, mentre eventi avversi seri si sono verificati rispettivamente nel 6,3% e nell’11,1%.
- Quattro partecipanti trattati con saroglitazar e 1 partecipante trattato con placebo hanno riportato fratture come eventi avversi. Saroglitazar non è stato associato ad aumento significativo di peso, DILI, disfunzione renale o aumento della CPK.
Conclusione
- In questo programma EPICS III di fase 2b/3, saroglitazar ha migliorato significativamente la risposta biochimica e la normalizzazione dell’ALP nei soggetti con PBC con risposta inadeguata o intolleranza a UDCA.
- Saroglitazar rappresenta un’efficace terapia di seconda linea per la PBC.