EPATOLOGIA

La colangite sclerosante primitiva (PSC) è priva di biomarcatori dinamici adatti alla valutazione a breve termine dell’attività di malattia. Il propeptide N-terminale del procollagene di tipo III (PRO-C3) riflette la fibrogenesi attiva. Questo studio mirava a stimare la variabilità biologica di PRO-C3 nella PSC e la sua associazione con outcome clinici rilevanti.
La variabilità biologica di PRO-C3 nella PSC è stata valutata nel gruppo placebo (n = 20) di uno studio clinico di fase II con 7 misurazioni ripetute ottenute nell’arco di 16 settimane. Le associazioni tra PRO-C3, scompenso epatico e sopravvivenza libera da trapianto di fegato sono state valutate in una coorte osservazionale trasversale di pazienti con PSC (n = 235). Sono stati utilizzati modelli di regressione per rischi competitivi e modelli di Cox a rischi proporzionali con spline lineare per identificare una soglia di PRO-C3 e stimare l’associazione lineare con gli outcome clinici. Le predizioni di rischio assoluto sono state stimate per orizzonti temporali di 1, 2 e 4 anni.
Il coefficiente di variazione intra-individuale di PRO-C3 è stato pari al 13,8%, con una correlazione intraclasse di 0,88. Nella coorte osservazionale PSC, il tempo mediano (IQR) di follow-up è stato di 5 anni (2–12), mentre i valori basali di fosfatasi alcalina e PRO-C3 erano rispettivamente 221 (126–364) U/L e 55,2 (40,5–79,6) ng/mL. I pazienti nel terzile più elevato di PRO-C3 (>69,7 ng/mL, n = 78) presentavano un aumento del rischio sub-distributivo di scompenso epatico (sHR 4,11; IC 95% 1,33–11,4) e del rischio di trapianto epatico o morte (HR 2,71; IC 95% 1,69–4,36) rispetto al terzile più basso (<45,4 ng/mL, n = 78). Al di sopra della soglia identificata di 42 ng/mL, ogni raddoppio di PRO-C3 era associato a un raddoppio del rischio di trapianto epatico o morte (HR 2,07; IC 95% 1,62–2,65). La correzione SIMEX ha confermato la robustezza della soglia e della stima dell’effetto. Un raddoppio di PRO-C3 sopra 42 ng/mL era associato rispettivamente a un aumento del rischio di trapianto epatico o morte di 1,92, 1,88 e 1,78 volte a 1, 2 e 4 anni. La capacità discriminante del modello è risultata moderata in tutti gli orizzonti temporali (AUROC 0,70–0,71).
PRO-C3 presenta una bassa variabilità biologica nel tempo nei pazienti con PSC. Livelli più elevati di PRO-C3 sono associati a un aumentato rischio di scompenso epatico e di trapianto epatico o morte, con una relazione lineare con quest’ultimo endpoint nei soggetti con PRO-C3 > 42 ng/mL. PRO-C3 potrebbe rappresentare un biomarcatore prognostico candidato e un endpoint terapeutico per studi clinici nella PSC.

La fatigue è un sintomo gravoso ma poco compreso della colangite sclerosante primitiva (PSC), che impatta significativamente sulla qualità di vita. Mancano dati sulla sua persistenza e sulla relazione con altri sintomi. WIND-PSC è uno studio osservazionale prospettico globale che valuta outcome clinici, biomarcatori e burden sintomatologico negli adulti con PSC. Gli autori presentano un’analisi ad interim sull’incidenza, la gravità e la persistenza della fatigue e sulla sua correlazione con altri sintomi.
Pazienti adulti con PSC dei grandi dotti sono stati arruolati prospetticamente in 9 centri in Nord America ed Europa. Uno strumento categoriale di screening dei sintomi riportati dal paziente, che valuta frequenza, gravità e persistenza di dolore addominale, ansia, annebbiamento mentale (brain fog), fatigue, insonnia, dolore epatico, nausea e prurito, viene somministrato al basale e ogni 12 settimane. I criteri di valutazione richiedevano una valutazione al basale e una alla settimana 12 e/o 24.
Un totale di 261 pazienti soddisfaceva i criteri per lo screening dei sintomi, con caratteristiche demografiche e di malattia coerenti con altre coorti PSC. La cirrosi era presente nel 12% dei pazienti sulla base di una misurazione della stiffness epatica (LSM) >15 kPa e dei dati clinici. La fatigue è risultata il sintomo più prevalente al basale (75%), con sintomi severi e frequenti/costanti rispettivamente nel 18% e nel 29% dei pazienti. Altri sintomi meno frequenti erano insonnia (62%), ansia (58%), brain fog (46%), dolore addominale (46%), prurito (44%), dolore epatico (36%) e nausea (27%). La maggior parte dei pazienti presentava ≥2 sintomi al basale (69%) e solo il 12% non riportava sintomi. La presenza e la gravità della fatigue al basale correlavano maggiormente (rS) con l’insonnia (0,58), seguita da brain fog (0,52) e dolore addominale (0,50). La fatigue non era associata a LSM, stato IBD, durata della PSC o caratteristiche demografiche dei pazienti. Alla settimana 24, la fatigue persisteva nel 31% dei pazienti, peggiorava nel 13%, compariva ex novo nel 12%, rimaneva assente nel 13%, migliorava nel 14% e si risolveva nell’11%. La variazione della fatigue alla settimana 24 era moderatamente associata alla variazione direzionale o alla persistenza di brain fog (p < 0,001), ansia (p < 0,05), insonnia (p < 0,05) e dolore addominale (p < 0,05), in linea con le associazioni osservate al basale.
La fatigue è un sintomo frequente ma poco compreso nei pazienti con PSC, indipendente dallo stadio di malattia o dalle caratteristiche demografiche e associato alla presenza e alla persistenza di altri sintomi. Questi dati supportano ulteriori studi per comprendere i fattori che portano alla comparsa e alla persistenza della fatigue e il suo impatto sulla qualità di vita correlata alla salute.

La colangite sclerosante primitiva (PSC) è caratterizzata da una marcata eterogeneità nella progressione della malattia, con un’evoluzione variabile verso la cirrosi, contribuendo a una prognosi sfavorevole e a difficoltà nella stadiazione accurata. L’integrazione di informazioni metaboliche potrebbe migliorare la valutazione della gravità della malattia. Questo studio proof-of-concept mirava a identificare una firma metabolomica sierica per la rilevazione della cirrosi nella PSC e a valutarne la capacità di predire lo sviluppo della cirrosi entro cinque anni.
In questo studio multicentrico internazionale, campioni di siero sono stati ottenuti da 216 pazienti con PSC arruolati in nove centri di sette Paesi. I pazienti sono stati randomizzati (70:30) in una coorte di discovery (n = 154; 22% con cirrosi) e una coorte di validazione (n = 62; 29% con cirrosi). Il profilo metabolomico è stato eseguito mediante cromatografia liquida ad altissime prestazioni associata a spettrometria di massa (UHPLC-MS). Per identificare i metaboliti indipendentemente associati alla cirrosi è stata utilizzata una regressione logistica multivariabile aggiustata per età, sesso, malattia infiammatoria intestinale, fosfatasi alcalina e bilirubina. I metaboliti candidati sono stati prioritizzati mediante regressione Elastic Net basata su bootstrap con cross-validation e combinati in modelli predittivi. Il modello con le migliori performance è stato validato nella coorte indipendente. I metaboliti stabili sono stati successivamente utilizzati per costruire un modello di previsione della cirrosi a 5 anni.
Tra i 484 metaboliti identificati, 121 erano significativamente associati alla cirrosi, di cui 27 (16 aumentati, 11 ridotti) sono rimasti indipendentemente associati dopo aggiustamento. Un modello a sette metaboliti ha distinto i pazienti cirrotici dai non cirrotici nella coorte di discovery (AUC = 0,86). Nella coorte di validazione, il modello ha raggiunto un AUROC di 0,78. Tra i pazienti non cirrotici (n = 56), 8 (14%) hanno sviluppato cirrosi durante il follow-up di cinque anni, nonostante l’assenza di differenze basali nei punteggi FIB-4 (p = 0,15). Un modello a sei metaboliti derivato dalla firma originale ha predetto lo sviluppo della cirrosi a 5 anni con elevata accuratezza (AUROC 0,88) e ha mostrato una capacità discriminante superiore rispetto agli score prognostici esistenti Amsterdam-Oxford Score (0,66; p = 0,04) e revised Mayo Risk Score (0,47; p < 0,01).
I profili metabolomici sierici differiscono in base allo stadio della PSC, supportando la metabolomica come promettente strumento complementare per la rilevazione della cirrosi. Le analisi esplorative indicano inoltre un potenziale utilizzo nella previsione della cirrosi, supportando ulteriori validazioni in coorti indipendenti più ampie e l’integrazione nei modelli di stratificazione dei pazienti.