DATI INIZIALI DI EFFICACIA E SICUREZZA DELLO STUDIO LINKER-AL2 DI FASE 1/2 SU LINVOSELTAMAB (LINVO) IN MONOTERAPIA IN PAZIENTI CON AMILOIDOSI SISTEMICA A CATENE LEGGERE (AL) RECIDIVANTE O REFRATTARIA (RR)
Ashutosh Wechalekar et al.
University College London Hospitals and National Amyloidosis Center, Royal Free London NHS Trust, London, United Kingdom
Introduzione
- L’amiloidosi sistemica AL è una patologia clonale delle plasmacellule che causa disfunzione d’organo attraverso la deposizione di catene leggere libere (FLC) amiloidi.
- I pazienti sono generalmente trattati con combinazioni di farmaci e attualmente non esistono terapie approvate per la malattia recidivata/refrattaria (RR). Risposte ematologiche e d’organo rapide sono associate a una maggiore sopravvivenza globale.
- Obiettivo dello studio è riportare i dati iniziali di efficacia e sicurezza dello studio LINKER-AL2 di fase 1/2 con LINVO (anticorpo bispecifico umano BCMA×CD3) in monoterapia nell’amiloidosi sistemica AL RR.
Metodi
- Adulti eleggibili con amiloidosi sistemica AL RR che avevano ricevuto ≥1 terapia precedente sono stati trattati con dosi endovenose incrementali di LINVO 5 mg (Ciclo [C]0 Giorno [D]1) e 25 mg (C0D8), seguite da cicli di 28 giorni con dosi piene di 80 mg o 240 mg, somministrate per via sottocutanea una volta alla settimana nei cicli C1–C2 e successivamente una volta ogni 4 settimane nei cicli C3–C12.
- L’endpoint primario della fase 1 era l’incidenza di tossicità dose-limitanti (DLT) entro 28 giorni dalla prima dose piena. Gli endpoint secondari includevano sicurezza, tassi di risposta ematologica completa (hCR; in base al rapporto FLC e all’assenza di AL) valutata dallo sperimentatore, risposta globale (hOR), risposta parziale molto buona o migliore (hVGPR), tempo alla hCR e valutazione del coinvolgimento e della risposta d’organo.
Risultati
- Al 1° dicembre 2025, 20 pazienti (età mediana 64 anni; stadio European modified Mayo: II, 40%; IIIa, 35,0%) avevano ricevuto LINVO 80 mg (n=7) o 240 mg (n=13), con un follow-up mediano di 5,13 mesi (intervallo 1,6–9,2). I pazienti avevano ricevuto una mediana di 1 linea terapeutica precedente (intervallo: 1–4); il 60,0% aveva ricevuto una terapia precedente basata su daratumumab.
- LINVO ha indotto un’elevata percentuale di risposte ematologiche rapide e profonde (Tabella), con normalizzazione dei livelli medi delle FLC coinvolte (iFLC <20 mg/L) entro il Giorno 15 (Figura). I tassi di hCR sono stati del 71,4% (80 mg) e dell’84,6% (240 mg). Al 16 dicembre 2025, tra i pazienti con coinvolgimento cardiaco e renale al basale, rispettivamente 4 su 8 e 8 su 10 hanno ottenuto una risposta d’organo valutata dallo sperimentatore e validata dallo sponsor, nella maggior parte dei casi entro 3 mesi.
- Non si sono verificati DLT. Tutti i pazienti hanno manifestato ≥1 evento avverso emergente dal trattamento (TEAE; Grado [Gr] ≥3, 55,0%). Un evento di fibrillazione ventricolare di Grado 5 si è verificato dopo il posizionamento di uno stent coronarico in un paziente con preesistente coronaropatia ed è stato giudicato non correlato a LINVO.
- I TEAE più comuni sono stati infezioni (80,0%; Gr3/4, 25,0%; nessun Gr5), CRS (50,0%; Gr1, 35,0%; Gr2, 15,0%; 90% durante la fase di step-up della dose), reazioni correlate all’infusione (30,0%; tutte Gr1/2), neutropenia (30,0%; Gr3/4, 25,0%) ed elevazione delle transaminasi (30,0%; Gr3/4, 10,0%). È stato riportato un caso di ICANS di Grado 1 (stato confusionale).
Conclusione
- In assenza di opzioni terapeutiche approvate nel setting RR, la monoterapia con LINVO ha mostrato un’attività clinicamente significativa, con elevati tassi di hCR e di risposta d’organo, normalizzazione dei livelli medi di iFLC entro il Giorno 15 e un profilo di sicurezza generalmente gestibile. Questi dati supportano l’ulteriore sviluppo di LINVO nei pazienti con amiloidosi AL.
Tabelle con dati aggiornati dopo la presentazione orale
