DISEGNO DELLO STUDIO DI FASE 3 EMN39/LUMYNA LINKER-MM6: INDUZIONE CON DARATUMUMAB-LENALIDOMIDE-DESAMETASONE (DRD) SEGUITA DA LINVOSELTAMAB VERSUS DRD NEI PAZIENTI CON MIELOMA MULTIPLO DI NUOVA DIAGNOSI NON ELEGGIBILI AL TRAPIANTO
Roberto Mina et al.
Department of Hematology and Medical Oncology, Winship Cancer Institute, Emory University, Atlanta, GA, United States of America, EMN, Italy
Introduzione
- Le combinazioni comprendenti anticorpi monoclonali anti-CD38, lenalidomide e/o inibitori del proteasoma hanno migliorato la sopravvivenza dei pazienti con mieloma multiplo di nuova diagnosi (NDMM) non eleggibili al trapianto (TIE). La sopravvivenza libera da progressione (PFS) nei pazienti TIE varia tra 5 e 8 anni.
- Tuttavia, nonostante i regimi tripli o quadrupli, una quota sostanziale di pazienti TIE (40–70%) non raggiunge la negatività della malattia minima residua misurabile (MRD) (Facon et al. Lancet Oncol 2025; Usmani et al. Nat Med 2025). Inoltre, i regimi multi-farmaco sono gravati da una maggiore tossicità, soprattutto nei pazienti più anziani.
- Sono pertanto necessarie nuove strategie per migliorare efficacia e tollerabilità nei pazienti TIE-NDMM. Linvoseltamab (LINVO), un anticorpo bispecifico (BsAb) diretto contro BCMA e approvato per i pazienti con mieloma multiplo recidivato/refrattario (RRMM), ha dimostrato elevata efficacia e un profilo di sicurezza favorevole nei pazienti pesantemente pretrattati, inclusi quelli anziani e fragili.
- Nello studio LINKER-MM1 (Lee et al. Clin Lymph Myel Leuk 2026), LINVO ha ottenuto tassi di risposta globale (ORR) e risposta completa (CR) pari rispettivamente al 71% e al 52%, con una PFS a 24 mesi del 56%. Nello studio LINKER-MM4 (Orlowski et al. ASH 2025), nel quale i pazienti con NDMM hanno ricevuto LINVO in monoterapia, i tassi di ORR e CR hanno raggiunto rispettivamente l’86% e il 75%.
- Diversi studi hanno dimostrato migliori profili di efficacia e sicurezza dei BsAb nei pazienti con minore carico tumorale e livelli più bassi di BCMA solubile. Nello studio IMMUNOPLANT (Kazandjian et al. ASH 2025), 4–6 cicli di LINVO hanno portato al 100% di negatività della MRD (10⁻⁶) nei pazienti con NDMM e malattia residua dopo terapia di induzione. Sulla base di questo razionale, abbiamo progettato lo studio LUMYNA, che confronta la monoterapia con LINVO, preceduta da una fase di debulking con daratumumab-lenalidomide-desametasone (DRd), con il regime standard di cura DRd come trattamento iniziale per i pazienti TIE-NDMM.
Metodi
- EMN39/LUMYNA (LINKER-MM6; NCT06932562) è uno studio multicentrico di fase 3, randomizzato, in aperto, che arruola pazienti con NDMM non eleggibili al trapianto a causa dell’età (≥70 anni) o di comorbidità che potrebbero influenzare negativamente la tollerabilità della chemioterapia ad alte dosi e del trapianto autologo di cellule staminali (ASCT), indipendentemente dall’età.
- I principali criteri di inclusione comprendono malattia misurabile nel siero e nelle urine secondo i criteri IMWG e una clearance della creatinina ≥30 ml/min. I pazienti saranno randomizzati 1:1 a ricevere induzione con DRd seguita da monoterapia con LINVO oppure prosecuzione del trattamento con DRd. La randomizzazione sarà stratificata in base al profilo FISH (rischio standard vs alto rischio) e allo stato di fragilità.
- Nel braccio sperimentale, i pazienti riceveranno 4 cicli di 28 giorni di induzione con DRd per ridurre il carico tumorale e i livelli di BCMA solubile. La somministrazione endovenosa di LINVO sarà avviata al ciclo 5, con 2 dosi di incremento graduale seguite dalla dose piena di LINVO, somministrata settimanalmente nei cicli 6–7 e ogni 2 settimane (Q2W) a partire dal ciclo 8, in cicli di 28 giorni.
- I pazienti che raggiungeranno una CR passeranno alla somministrazione di LINVO ogni 4 settimane (Q4W) già dal ciclo 9. In entrambi i bracci di trattamento, daratumumab sarà somministrato per via sottocutanea alla dose e secondo lo schema approvati; lenalidomide sarà somministrata per via orale alla dose di 25 mg nei giorni 1–21 e desametasone per via orale alla dose di 40 mg (20 mg nei pazienti di età ≥76 anni) nei giorni 1, 8, 15 e 22 di ogni ciclo di 28 giorni. I pazienti saranno trattati fino a progressione di malattia, decesso, tossicità inaccettabile o revoca del consenso.
- Gli endpoint primari sono il tasso di negatività della MRD in risposta completa (CR-MRD negativa; NGS, 10⁻⁵) e la PFS. La sopravvivenza globale (OS) rappresenta un endpoint secondario chiave. Ulteriori endpoint comprendono sicurezza e qualità di vita correlata alla salute. Lo studio ha aperto l’arruolamento nel settembre 2025.