APPROCCIO CURATIVO AGGRESSIVO NELLA GAMMOPATIA MULTIPLA SMOLDERING MEDIANTE VALUTAZIONE DI NUOVE TERAPIE (ASCENT): STUDIO DI FASE 2 DI INDUZIONE, CONSOLIDAMENTO E MANTENIMENTO NEL MIELOMA MULTIPLO SMOLDERING AD ALTO RISCHIO
Shaji Kumar et al.
Mayo Clinic, Rochester, United States of America
Introduzione
- L’approccio ottimale per i pazienti con mieloma multiplo smoldering (SMM) ad alto rischio di progressione rappresenta tuttora un ambito di intensa ricerca clinica. Due studi di fase 3 hanno dimostrato una riduzione del rischio di progressione verso il mieloma attivo con lenalidomide rispetto alla sola osservazione. Più recentemente, lo studio di fase 3 AQUILA ha dimostrato che la monoterapia con daratumumab riduceva il rischio di progressione del 51%, con un miglioramento della sopravvivenza globale rispetto al monitoraggio attivo.
- Oltre a ridurre il rischio di progressione, una terapia intensiva applicata in questa fase precursore potrebbe potenzialmente eradicare il clone maligno e determinare remissioni di lunga durata. Lo studio ASCENT è stato progettato per verificare questa ipotesi.
Metodi
- Sono stati arruolati pazienti con SMM ad alto rischio secondo il sistema di stadiazione IMWG 20/2/20 oppure con un punteggio totale ≥9 secondo il sistema di scoring IMWG. I pazienti dovevano presentare un’adeguata funzione ematologica e d’organo e non dovevano mostrare evidenza di amiloidosi.
- L’endpoint primario era il tasso di risposta completa stringente (sCR), mentre gli endpoint secondari includevano il tasso di negatività della malattia minima residua (MRD) e la sopravvivenza libera da progressione (PFS).
- Il trattamento comprendeva una fase di induzione (cicli 1–6), una fase di consolidamento (cicli 7–12) e una fase di mantenimento (cicli 13–24), con una durata massima di 24 cicli; ciascun ciclo aveva una durata di 28 giorni.
- Carfilzomib è stato somministrato per via endovenosa alla dose di 56 mg/m² nei giorni 1, 8 e 15 dei cicli 1–12; lenalidomide è stata somministrata per via orale alla dose di 25 mg/die nei giorni 1–21 dei cicli 1–12 e successivamente ridotta a 10 mg; daratumumab è stato somministrato per via endovenosa alla dose di 16 mg/kg una volta alla settimana nei cicli 1–2, ogni due settimane nei cicli 3–6 e successivamente una volta per ciclo; desametasone è stato somministrato settimanalmente alla dose di 40 mg nei cicli 1–6 e di 20 mg nei cicli 7–12, quindi sospeso.
- Le valutazioni della malattia sono state effettuate a ogni ciclo secondo i criteri di risposta IMWG e la MRD è stata valutata mediante metodica EuroFlow (sensibilità 10⁻⁵) al termine delle fasi di induzione, consolidamento e mantenimento.
Risultati
- Tra maggio 2018 e dicembre 2021 sono stati arruolati 87 pazienti; l’età mediana era di 64 anni e il 51% era di sesso maschile. A un follow-up mediano di 52,4 mesi (IC 95%: 49,2–60,5), 70 pazienti (80%) avevano completato tutti i 24 cicli previsti; il numero mediano di cicli somministrati è stato pari a 24 (range: 1–24).
- Diciassette pazienti hanno interrotto lo studio prima del completamento dei 24 cicli per: ritiro del consenso (3), eventi avversi (4), decisione del medico (2), progressione della malattia (4), decesso (3) o causa sconosciuta (1).
- Il tasso di risposta globale (ORR) è stato del 97% (43 sCR/CR, 38 VGPR e 3 PR). La negatività della MRD è stata raggiunta in 74 pazienti (85%) dopo un tempo mediano di 6,6 mesi; il 61% era MRD-negativo al termine dell’induzione, il 67% al termine del consolidamento e il 68% al termine del mantenimento.
- Trentotto pazienti sono rimasti persistentemente MRD-negativi in tutte le valutazioni successive, mentre 5 pazienti sono tornati MRD-positivi dopo aver ottenuto la negatività. Dieci pazienti hanno presentato progressione di malattia; la PFS mediana non è stata raggiunta e il tasso stimato di PFS a 5 anni è risultato pari all’82%.
- Sono stati registrati 5 decessi, attribuiti a: 2 arresti cardiaci, 1 infezione da COVID-19, 1 leucemia plasmacellulare/malattia recidivata e 1 causa sconosciuta. Eventi tossici di qualsiasi grado, considerati possibilmente correlati al trattamento, sono stati osservati in 84 pazienti. Tossicità ematologiche di grado ≥3, indipendentemente dalla relazione con il trattamento, sono state riportate nel 22% dei pazienti, mentre tossicità non ematologiche di grado ≥3 sono state osservate nel 70%.
Conclusione
- La combinazione quadrupla Dara-KRd ha dimostrato tassi di risposta elevati, comparabili a quelli osservati nel mieloma multiplo di nuova diagnosi, che sembrano mantenersi nella maggior parte dei pazienti nel tempo. Il profilo di tossicità è risultato coerente con quello già osservato nei pazienti con mieloma multiplo di nuova diagnosi.
- La negatività della MRD è stata mantenuta in quasi due terzi dei pazienti con un follow-up mediano superiore a 4 anni.
- Studi futuri dovrebbero esplorare ulteriormente approcci terapeutici altamente efficaci come questo, nonché le più recenti immunoterapie, in questo specifico contesto clinico.