Alirocumab più cemiplimab nel NSCLC metastatico immunorefrattario: studio di fase 2 a braccio singolo, multicentrico
Eziafa Oduah et al.
Duke University, Durham, NC
Introduzione
- La resistenza all’immunoterapia rimane un importante bisogno clinico non soddisfatto per la maggior parte dei pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC).
- È stato dimostrato in modelli preclinici che PCSK9 media la resistenza all’immunoterapia oncologica e potrebbe rappresentare un nuovo bersaglio immuno-inibitorio.
Metodi
- Questo è uno studio di fase II multicentrico, a braccio singolo, first-in-class, che valuta l’attività clinica e la sicurezza dell’inibitore di PCSK9, alirocumab, in combinazione con l’anticorpo anti-PD1 cemiplimab, in pazienti con NSCLC i cui tumori erano precedentemente resistenti al blocco dei checkpoint immunitari.
- L’endpoint primario era il tasso di risposta obiettiva (ORR). Gli endpoint secondari erano sicurezza, sopravvivenza libera da progressione (PFS), sopravvivenza globale (OS), durata della risposta (DOR) e tasso di controllo della malattia (DCR).
- L’obiettivo correlativo era analizzare i biomarcatori di risposta.
Risultati
- Un totale di 60 pazienti è stato arruolato tra maggio 2023 e agosto 2025. Nei 58 pazienti valutabili, l’ORR stimato per il disegno a due stadi era del 14,98% (IC 90%, 5,45–25,52). La durata mediana della risposta non era stimabile. La OS mediana era di 7,2 mesi (IC 95%, 5,3–13,6). Non sono stati osservati nuovi segnali di sicurezza.
- Gli eventi avversi non ematologici erano più frequenti rispetto a quelli ematologici e prevalentemente di grado ≤2. Sono stati osservati due eventi di grado 3. L’analisi dei biomarcatori ha identificato outcome migliori nei NSCLC con alterazioni di PIK3CA, AKT1 o PTEN, con ORR del 31,5% (IC 95%, 13,9–68,4), significativamente associata alla risposta (p = 0,0008, test esatto di Fisher a due code).
- Non sono state osservate risposte obiettive in assenza di alterazioni di PIK3CA, PTEN o AKT1. La OS mediana era numericamente più lunga nel gruppo con alterazioni, pari a 13,64 mesi (IC 95%, 3,1–NR) rispetto a 7,2 mesi (IC 95%, 5,2–12,8) nel gruppo senza alterazioni. L’analisi del The Cancer Genome Atlas (TCGA) nelle coorti di NSCLC ha dimostrato una correlazione tra l’espressione di PIK3CA, PTEN e AKT1 e l’espressione di PCSK9.
- Studi traslazionali preclinici hanno ulteriormente chiarito l’impatto di PIK3CA, PTEN o AKT1 sulla secrezione intratumorale di PCSK9, un nuovo riscontro immuno-oncologico per questo pathway, fornendo una razionale biologica per il pattern di risposta osservato.
Conclusione
- Questi risultati forniscono una prova clinica di principio che l’inibizione di PCSK9 può superare la resistenza all’immunoterapia in un sottogruppo di pazienti e suggeriscono che il pathway PIK3CA/PTEN/AKT1 possa avere un ruolo significativo nell’evasione immunitaria mediata da PCSK9 e possa rappresentare un biomarcatore di risposta.
- Questi risultati giustificano ulteriori indagini in uno studio di conferma su più ampia scala.