Significato clinico dell’amplificazione di EGFR nei pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule metastatico con mutazione di EGFR trattati con osimertinib in prima linea
Alessandro Di Federico et al.
University of Bologna, Bologna, Italy
Introduzione
- Con la rapida espansione delle opzioni di prima linea per i pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) con mutazione di EGFR, identificare biomarcatori che possano aiutare nella selezione del trattamento è fondamentale.
- L’impatto dell’amplificazione di EGFR (EGFRAMP) sugli outcome con osimertinib non è chiaro.
Metodi
- Pazienti con NSCLC in stadio IV e delezioni dell’esone 19 di EGFR (ex19del) oppure mutazione L858R che avevano ricevuto osimertinib in monoterapia in prima linea presso 5 centri in Italia e negli Stati Uniti ed erano stati sottoposti a next-generation sequencing (NGS) basale comprendente la valutazione di EGFRAMP sono stati inclusi in questa analisi. EGFRAMP era definita come numero di copie (CN) di EGFR ≥6.
- L’allele prevalentemente amplificato è stato dedotto tramite INCOMMON, un classificatore biostatistico, come precedentemente descritto.
Risultati
- Tra 473 pazienti, 81 (17,1%) presentavano EGFRAMP. Rispetto ai pazienti con EGFR non amplificato (EGFRNon-AMP, n = 392), i pazienti con EGFRAMP presentavano più frequentemente co-mutazioni TP53 (80% vs 55%, p < 0,001) e metastasi cerebrali (51% vs 34%, p = 0,008), epatiche (26% vs 13%, p = 0,009) e ossee (65% vs 51%, p = 0,03) al basale.
- Quando trattati con osimertinib, i pazienti con EGFRAMP hanno ottenuto un tasso di risposta obiettiva (ORR) simile (88% vs 83%, p = 0,23), ma una sopravvivenza libera da progressione mediana (mPFS) più breve (11,6 vs 19,0 mesi, HR 1,77, p < 0,0001) e una sopravvivenza globale mediana (mOS) più breve (34,0 vs 40,1 mesi, HR 1,40; p = 0,040).
- In un modello multivariato di regressione di Cox, EGFRAMP manteneva l’associazione con una PFS peggiore (HR 1,36, p = 0,04), ma non con la OS. EGFRAMP correlava con una PFS più breve sia nei casi con co-mutazione TP53 (n = 269) (11,7 vs 15,0 mesi, HR 1,43, p = 0,02) sia nei casi TP53 wild-type (n = 181) (10,4 vs 21,9 mesi, HR 2,38, p < 0,001), nonostante ORR e mOS simili. Tra i pazienti con ex19del, EGFRAMP (n = 44) mostrava un ORR simile rispetto a EGFRNon-AMP (n = 241), ma una mPFS più breve (14,2 vs 20,2 mesi, HR 2,01, p < 0,001) e una mOS più breve (35,4 vs 44,9 mesi, HR 1,62, p = 0,04).
- Al contrario, nel sottogruppo con mutazione L858R non è stata osservata alcuna differenza tra i casi EGFRAMP (n = 39) ed EGFRNon-AMP (n = 150) (ORR 86% vs 75%, p = 0,14; mPFS 11,4 vs 14,3 mesi, HR 1,47, p = 0,06; mOS 33,2 vs 36,0 mesi, HR 1,19, p = 0,5).
- All’interno dei casi EGFRAMP, un aumento del CN di EGFR (EGFRNon-AMP vs CN≥6 < 15 vs CN 15–30 vs CN > 30) correlava con una riduzione progressiva della mPFS (19,0, 16,7, 10,3 e 8,7 mesi, rispettivamente; log-rank p < 0,001) e della mOS (40,1, 37,5, 38,8 e 15,3 mesi, rispettivamente; log-rank p = 0,02).
- Inoltre, l’amplificazione dell’allele mutato, rispetto all’amplificazione del wild-type, correlava con una mPFS inferiore (8,3 vs 12,1 mesi, HR 2,72, p = 0,002) e una mOS inferiore (17,3 vs 39,7 mesi, HR 2,08, p = 0,046). Tra i pazienti con NGS appaiato prima e dopo la resistenza acquisita a osimertinib (n = 113), quelli con EGFRAMP basale mostravano più frequentemente alterazioni acquisite di MET (29% vs 12%, p = 0,04).
Conclusione
- EGFRAMP è associata a caratteristiche distintive e a outcome peggiori con osimertinib nei pazienti con NSCLC in stadio IV con mutazione di EGFR.