EMITT-1: Attività clinica e farmacodinamica dell’inibitore orale di ERAP1 GRWD5769 e cemiplimab in 6 coorti di espansione completate di fase 1b in tumori solidi con resistenza agli anti–PD-1 o carcinoma colorettale MSS
Fiona Thistlethwaite et al.
The Christie NHS Foundation Trust and University of Manchester, Manchester, United Kingdom
Introduzione
- La resistenza alla terapia anti-PD-1 rimane un importante bisogno clinico non soddisfatto. GRWD5769 è un inibitore orale first-in-class dell’Endoplasmic Reticulum Amino Peptidase 1 (ERAP1i) che modula la presentazione degli antigeni tumorali su MHC-I.
- La somministrazione di GRWD5769 ogni 3 settimane (Q3W) in schema on/off genera 2 repertori antigenici alternati (AgR), che potrebbero sia ampliare le risposte delle cellule T sia evitare l’esaurimento delle cellule T dovuto alla esposizione cronica agli antigeni tumorali.
- Si riportano qui i risultati clinici e traslazionali di 6 coorti di espansione completate di fase 1 di combinazione GRWD5769 con cemiplimab in pazienti con resistenza secondaria agli anti-PD1 e in MSS-CRC.
Metodi
- I pazienti con NSCLC, tumore uroteliale (UC), carcinoma epatocellulare (HCC), carcinoma della cervice uterina e SCCHN con resistenza secondaria a ≥3 mesi di terapia anti–PD-1 in prima linea oppure con MSS-CRC senza metastasi epatiche hanno ricevuto GRWD5769 400 mg BD e cemiplimab.
- Sono stati valutati ORR, beneficio clinico duraturo (DCB; definito come CR, PR o SD della durata ≥6 mesi) e PFS. Le modifiche del repertorio delle cellule T e del fenotipo immunitario sono state valutate longitudinalmente.
Risultati
- Tutte le 6 coorti sono completamente arruolate (n=81) con un follow-up mediano di 6,0 mesi in questa analisi ad interim. Risposte durature sono state osservate in tutte le coorti (Tabella 1) con ORR del 10–33% e DCB del 26–57%. La PFS mediana variava da 1,9 a 7,5 mesi tra le coorti valutabili.
- La terapia è risultata ben tollerata, senza segnali di sicurezza osservati. Eventi avversi immuno-correlati (imARs) sono stati riportati in 12 pazienti, con solo 1 evento di grado ≥3 (epatite immune) che ha richiesto la sospensione del trattamento. Eventi avversi correlati al trattamento di grado ≥3 si sono verificati nel 3% dei pazienti.
- La diversità del repertorio dei TCR è aumentata in modo sostanziale nei pazienti che hanno ottenuto beneficio clinico, guidata dall’espansione di clonotipi TCR a bassa frequenza, putativamente de novo. I responder hanno mostrato dinamiche cicliche nell’uso dei geni Vβ, indicative di espansione e contrazione clonale ampia delle cellule T, coerente con cambiamenti del repertorio antigenico (AgR) indotti dall’inibizione di ERAP1. L’attivazione dinamica di geni associati alle cellule T ha ulteriormente supportato il rimodellamento delle cellule T guidato dall’antigene.
Conclusione
- GRWD5769 in combinazione con cemiplimab ha dimostrato un’attività ampia e duratura in tutte e 6 le coorti di espansione di fase 1b in pazienti con ≥2 linee terapeutiche precedenti e resistenza secondaria agli anti–PD-1, oppure con MSS-CRC.
- Le analisi traslazionali suggeriscono che GRWD5769 eserciti un duplice meccanismo d’azione, sia riprogrammando le cellule T già esposte all’antigene sia inducendo nuove risposte delle cellule T, coerentemente con il suo potenziale nel contrastare sia la resistenza primaria sia quella secondaria alla terapia anti–PD-1.
- Sulla base dell’efficacia e della tollerabilità della combinazione, sono ora in corso le espansioni di coorte di fase 2, per supportare uno studio randomizzato di fase 2.
